光学纯3-甲基谷氨酸衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备手性非天然氨基酸的方法，尤其是涉及一种通过不对称 Michael加成反应制备光学纯3-甲基谷氨酸衍生物的方法。
【背景技术】
[0002] 目前，在天然肽类化合物的结构中含有一些结构独特的非天然氨基酸，这些氨基 酸对天然产物的生物活性往往起到关键作用。非天然氨基酸在生物活性中的重要作用引起 了广大化学工作者的强烈兴趣。与天然氨基酸相比，非天然氨基酸往往具有独特结构，特别 是非天然氨基酸含有多个手性碳原子，例如非天然氨基酸3-甲基谷氨酸含有两个手性中 心，它们在一些肽类化合物中起着极为关键的作用。氨基酸的合成手段日益成为研宄氨基 酸结构与功能关系十分有用的方法，对于氨基酸的需求，特别是对特殊结构的氨基酸的需 求越来越大，现有的氨基酸品种以及合成方法远远不能满足目前的需求。而且现有的非天 然氨基酸的合成方法存在着合成路线长，制备方法过程复杂，操作繁琐，立体选择性低，得 到的产品的产率较低，纯度不高以及成本高的缺陷。
[0003] 由此可见，现有的非天然氨基酸的制备合成方法存在着明显的不足和缺陷，亟待 进一步的改进。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一种光学纯3-甲基谷氨酸衍生物的制备方法， 其具有立体选择性高，对映百分比值高，产物产率高，产物纯度高，生产成本低的优点。
[0005] 为解决上述技术问题，本发明提供一种光学纯3-甲基谷氨酸衍生物的制备方法， 所述光学纯谷氨酸衍生物通过樟脑的三环亚胺内酯与巴豆酸酯发生不对称Michael加成 以及水解反应得到。
[0006] 本发明中，所述光学纯谷氨酸衍生物为3-甲基谷氨酸，
[0007] 其中，所述3-甲基谷氨酸包括（2S，3R)-3-甲基谷氨酸、（2S，3S)-3-甲基谷氨酸、 (2R，3R)-3-甲基谷氨酸、（2R，3S)-3-甲基谷氨酸4种异构体。
[0008] 本发明中，所述巴豆酸酯包括巴豆酸甲酯、巴豆酸乙酯、巴豆酸丙酯、巴豆酸异丙 酯、巴豆酸丁酯、巴豆酸叔丁酯、巴豆酸苄酯。
[0009] 本发明中，所述（2S，3R)-3-甲基谷氨酸制备方法，具体如下：
[0010]
[0011] 步骤1 :将无水氯化锂、四氢呋喃和二异丙胺加入到氮气保护的反应瓶中，冷却 至一 20°C- - 50°C，形成反应液，其中，无水氯化锂与具有化学式1三环亚胺内酯的摩尔比 为2. 0~8. 0:1，二异丙胺与具有化学式1的三环亚胺内酯的摩尔比为1. 0~1. 2:1 ;
[0012] 步骤2 :将正丁基锂加入上述反应液中，搅拌20-40分钟，其中，正丁基锂与二异丙 胺的摩尔比为1 :1 ;
[0013] 步骤3:将具有化学式1的三环亚胺内酯的四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，搅 拌20-40分钟；
[0014] 步骤4:将具有化学式3的巴豆酸叔丁酯的四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，一 20°C- - 30°C反应15-40小时，用饱和氯化铵淬灭，其中，巴豆酸叔丁酯与三环亚胺内酯的 摩尔比为1. 0~1. 3 :1 ;
[0015] 步骤5:将上述反应产物经过减压蒸馏、萃取、洗涤、浓缩、层析分离得到具有化学 式为4的化合物；
[0016] 步骤6:将步骤5中具有化学式为4的化合物溶于4-6N盐酸中，加热至 70°C-90°C，并搅拌3-5小时，冷却至室温；
[0017] 步骤7:将步骤6中反应产物经过乙醚萃取得到羟基樟脑，并减压蒸出盐酸后，加 入无水乙醇和环氧丙烷（体积比为1:1)，回流20-40分钟后得到白色固体，过滤得到产物 (2S, 3R)_3_甲基谷氨酸。
[0018] 本发明中，所述（2R, 3R)-3-甲基谷氨酸的制备方法具体如下：
[0020] 步骤1 :将无水氯化锂、四氢呋喃和二异丙胺加入到氮气保护的反应瓶中，冷却 至一 20°C- - 50°C，形成反应液，其中，无水氯化锂与三环亚胺内酯的摩尔比为2.0~ 8. 0:1，二异丙胺与具有化学式1的三环亚胺内酯的摩尔比为1.0~1.2:1;
[0021] 步骤2:将等摩尔的碱加入上述反应液中，搅拌20-40分钟。
[0022] 步骤3 :将具有化学式1的三环亚胺内酯的四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，搅 拌20-40分钟；
[0023] 步骤4:将具有化学式3的巴豆酸叔丁酯的四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，一 5°C- - 20°C反应10-15小时，用饱和氯化铵淬灭，巴豆酸叔丁酯与三环亚胺内酯的摩尔比 为 1. 0 ~1. 3 :1;
[0024] 步骤：5:将上述反应产物经过减压蒸馏、萃取、洗涤、浓缩、层析分离得到具有化 学式为5的化合物；
[0025] 步骤6:将步骤5中得到的具有化学式为5的化合物溶于4-6N盐酸中，加热至 70°C-90°C，并搅拌3-5小时，冷却至室温；
[0026] 步骤7:将步骤6中的产物经过乙醚萃取得到羟基樟脑，并减压蒸出盐酸后，加入 体积比为1:1的无水乙醇和环氧丙烷混合溶液，回流20-40分钟后得到白色固体，过滤得到 产物（2R，3R)-3-甲基谷氨酸。
[0027] 本发明中，所述（2S，3S)-3-甲基谷氨酸具体制备方法如下：
[0029] 步骤1:将无水氯化锂、四氢呋喃和二异丙胺加入到氮气保护的反应瓶中，冷却 至一 20°C- - 50°C，形成反应液，其中，无水氯化锂与具有化学式2的三环亚胺内酯的摩尔 比为2. 0~8. 0:1，二异丙胺与具化学式2的三环亚胺内酯的摩尔比为1. 0~1. 2:1 ;
[0030] 步骤2:将等摩尔的碱加入上述反应液中，搅拌20-40分钟。
[0031]步骤3:将具有化学式2的三环亚胺内酯的四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，搅 拌20-40分钟；
[0032] 步骤4:将具有化学式3的巴豆酸乙酯的四氢呋喃溶液加入到上述反应液中，一 5°C- - 20°C反应10-15小时，用饱和氯化铵淬灭，其中，巴豆酸叔丁酯与具有化学式2的三 环亚胺内酯的摩尔比为1. 〇~1. 3 :1;
[0033] 步骤：5 :将上述反应产物经过减压蒸馏、萃取、洗涤、浓缩、层析分离得到具有化 学式为6的化合物；
[0034] 步骤6:将步骤5中具有化学式为6的化合物溶于4-6N盐酸中，加热至 70°C-90°C，并搅拌3-5小时，冷却至室温；
[0035] 步骤7:将步骤6中的产物经过乙醚萃取得到羟基樟脑，并减压蒸出盐酸后，加入 体积比为1:1的无水乙醇和环氧丙烷混合溶液，回流20-40分钟后得到白色固体，过滤得到 产物（2S，3S)-3-甲基谷氨酸。
[0036] 本发明中，所述的碱包括正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、苯基锂、二异丙基氨锂、 六甲基二硅氨锂、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠。
[0037] 本发明的有益效果：
[0038] 本发明光学纯谷氨酸衍生物的制备方法，该制备方法立体选择性高、得到的产物 产率高、生产成本低、纯度高，对映百分比值高。
【具体实施方式】
[0039] 本发明将通过实施例对本发明作进一步描述，这些描述并不是对本
【发明内容】
进一 步的限定。相关技术人员应理解，对本发明的技术特征作出的等同替换，或相应的改进，均 属于本发明的保护范围。
[0040] 本发明光学纯谷氨酸衍生物的制备方法是基于樟脑的三环亚胺内酯为模板，与巴 豆酸酯发生不对称Michael加成以及水解反应，高度立体选择性地合成3-甲基谷氨酸过 程。
[0041] 其中，本发明利用樟脑的三环亚胺内酯为模板的不对称合成，请参阅下式，三环亚 胺内酯包括具有化学式1的三环亚胺内酯以及具有化学式2的三环亚胺内酯。
[0043] 巴豆酸酯为a，不饱和酯，其包括巴豆酸酯甲酯、巴豆酸酯乙酯、巴豆酸酯丙 酯、巴豆酸酯异丙酯、巴豆酸酯丁酯、巴豆酸酯叔丁酯、巴豆酸酯苄酯。较佳的，巴豆酸乙酯、 巴豆酸丙酯、巴豆酸苄酯有好的选择性，尤其是巴豆酸异丙酯、巴豆酸仲丁酯、巴豆酸异丁 酯、巴豆酸丁酯、巴豆酸叔丁酯具有更优良选择性。
[0044] 本发明中使用的碱为：纳米碳酸钾、乙醇钠、氢化钠、正丁基锂、叔丁基锂、异丁基 锂、苯基锂、二异丙基氨锂、六甲基二硅氨锂、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠。
[0045]本发明中，3-甲基谷氨酸包括（2S，3R)-3-甲基谷氨酸、（2S，3S) -3-甲基谷氨酸、 (2R，3R)-3-甲基谷氨酸、（2R，3S)-3-甲基谷氨酸四种异构体；
[0046]现通过具体的实施例，进一步说明本发明的光学纯谷氨酸衍生物的具体制备方 法。
[0047] 实例1 (2S，3R) -3-甲基谷氨酸的合成
[0048]本实施例基于具有化学式1的樟脑的三环亚胺内酯的Michael加成具有化学式4 的化合物的合成化学反应式如下：
[0049]
[0050] 具体的制备过程如下：
[0051] 步骤1 :首先将无水氯化锂（425mg,lOmmol)、10毫升四氢呋喃和385微升（1.leq) 二异丙胺加入到氮气保护的反应瓶中形成反应液，冷却至一 20°C- - 50°C，较佳的，将冷却 液冷却至一 45°C;
[0052] 较佳的，本步骤中，其中，无水氯化锂与具有化学式1三环亚胺内酯的摩尔比为 (2.0~8.0) :1，二异丙胺与三环亚胺内酯的摩尔比为（1.0~1.2) :1 ;
[0053] 步骤2 :然后缓慢地将正丁基锂（2. 4M，1.leq)加入上述反应溶液中同时搅拌 20-40分钟，较佳的，可同时搅拌时间为30分钟即可，较佳的，正丁基锂与二异丙胺的摩尔 比为1:1 ;
[0054] 步骤3 :随后再将溶于520毫克（2. 5mmol)具有化学式1的三环亚胺内酯的10毫 升四氢呋喃的溶液加入反应体系中，继续搅拌20-40分钟，较佳的，可继续搅拌30分钟。
[0055] 步骤4:将342毫克（1. 2eq)具有化学式3的巴豆酸叔丁酯10毫升四氢呋喃溶液 缓慢注射到反应溶液中，较佳的，巴豆酸叔丁酯与三环亚胺内酯的摩尔比为（1. 〇~1. 3): 1 ;反应控制在一 20°C- - 30°C反应（较佳的控制在一 25°C)，反应15-40小时（较佳的控 制在30小时）后，用1毫升饱和氯化铵淬灭；减压蒸出四氢呋喃，加入10毫升水，乙酸乙酯 (5mLX3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无