，在滴加3. 8KG的水合肼和 (I. 75KG氢氧化钠/I. 75KG水/6. 5KG甲醇）的混合液。完成加料后，升温至65-70°C，反应至 终点后，减压浓缩掉乙醇，加入13KG的MTBE，搅拌冷却至20-25°C，过滤，滤饼用MTBE (5KG) 淋洗，合并滤液，分层，有机相用2KG饱和食盐水洗涤后，常压蒸馏有机相至无液体流出，停 止浓缩，所得油状物直接投入下一步反应。
[0045] 将上述油状物加入20L高温釜，并加热至150-190 °C进行裂解反应，5小时 后反应完全，减压蒸馏，得环丙基萘共3. 35KG，纯度（GC)为97. 5 %，总收率为52 %。1HNMR (CDCl3) : δ 〇· 75-0. 77 (M，2H)，1. 04-1. 06 (M，2H)，2. 29-2. 36 (M，1H)，7. 25-7. 35 (M， 1Η)，7. 37-7. 48 (Μ，1Η)，7. 50-7. 55 (Μ，2Η)，7. 68 (d，J = 8. 0Hz，1Η)，7. 83-7. 85 (d，J = 8.0Hz，lH)，8.39-8.41(d，J = 8·0Ηζ，1Η)
[0046] 实施例2
[0047] 将2. 4KG乙醇加入5L反应釜中，然后开启搅拌，再加入IKG的3-(二甲基氨 基）-1-(萘-1-基）-1-丙酮盐酸盐，加毕，升温至45-50°C，在滴加0. 5KG的水合肼和氢氧 化钾（0. 24KG)的40%水溶液。完成加料后，升温至65-70°C，反应至终点后，反应液降温至 30-40°C，分液，收集上层有机相，浓缩至干，所得油状物直接投入下一步反应。
[0048] 将上述油状物加入51^三口瓶，再加入5%的氢氧化钠，加热至150_195°〇进行裂解 反应，4小时反应完全后，减压蒸馏，得环丙基萘共0.36KG，纯度（GC)为97. 2%，总收率为 56%〇
[0049] 实施例3
[0050] 将2. 4KG乙醇加入5L反应釜中，然后开启搅拌，再加入IKG的3-(二甲基氨 基）-1-(萘-1-基）-1-丙酮盐酸盐，加毕，升温至45-50°C，在滴加0. 43KG的水合肼和 0. 17KG氢氧化钠的40%水溶液。完成加料后，升温至65-70°C，反应至终点后，反应液降温 至30-40°C，分液，收集上层有机相，浓缩至干，所得油状物直接投入下一步反应。
[0051] 将上述油状物加入5L三口瓶，再加入氢氧化钠（20%，w/w)和FeCl3 (5 %，w/w)， 加热至150-200°C进行裂解反应，2小时后反应完全，减压蒸馏，得环丙基萘共0. 39KG，纯度 (GC)为97. 2 %，总收率为56 %。
[0052] 实施例4
[0053] 将2. 4KG乙醇加入5L反应釜中，然后开启搅拌，再加入IKG的3_(二甲基氨 基）-1-(萘-1-基）-1_丙酮盐酸盐，加毕，升温至45-50°C，在滴加0. 39KG的水合肼和 0. 17KG氢氧化钠的40%水溶液。完成加料后，升温至65-70°C，反应至终点后，反应液降温 至30-40°C，分液，收集上层有机相，浓缩至干，所得油状物直接投入下一步反应。
[0054] 将上述油状物加入5L三口瓶，再加入氢氧化钠（12%，w/w)和Cu(5%，w/w)，加 热至150-190°C进行裂解反应，1. 3小时后反应完全，减压蒸馏，得环丙基萘共0. 41KG，纯度 (GC)为96. 5 %，总收率为63 %。
[0055] 实施例5
[0056] 将3KG乙醇加入5L反应釜中，然后开启搅拌，再加入IKG的3-(二甲基氨 基）-1-(萘-1-基）-1-丙酮盐酸盐，加毕，升温至45-50°C，在滴加0. 4KG的水合肼和乙醇 钠（0. 3KG)。完成加料后，升温至70-85°C，反应至终点后，反应液降温至30-40°C，反应液倒 入2KG冰水中，加入2KG MTBE进行萃取，分液，收集上层有机相，浓缩至干，所得油状物直接 投入下一步反应。
[0057] 将上述油状物加入5L三口瓶，再加入乙醇钠（5%，w/w)，加热至150_199°C进行裂 解反应，4小时反应完全后，减压蒸馏，得环丙基萘共0. 30KG，纯度（GC)为97. 2%，总收率为 46%〇
[0058] 以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施 例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上 对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
【主权项】
1. 一种式I化合物制备工艺，其包括以下步骤：(1) 将式II化合物在碱性条件下和水合肼反应，制得式III化合物，(2) 将式III化合物在中性或碱性，高温的条件下进行裂解反应，制得式I化合物，2. 根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤（1)所用碱选自LiOH、 NaOH、KOH、NaOMe、KOMe、NaOEt、KOEt、NaC^Bu和KC^Bu中的一种或几种，所述碱的总当量为 1-5当量。3. 根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤（1)所用碱为NaOH，当量为 1. 5-3当量。4. 根据权利要1所述的制备工艺，其特征在于：所述步骤⑴中在碱性条件下滴加水 合肼，水合肼的当量为1. 5-5当量，反应温度为40-90°C。5. 根据权利要1所述的制备工艺，其特征在于：所述步骤⑴中在碱性条件下滴加水 合肼，水合肼的当量为2-3当量，反应温度为65-75°C。6. 根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：所述步骤（2)的反应温度为 150-210。。。7. 根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：所述步骤（2)的反应温度为 180-210。。。8. 根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：所述步骤（2)在碱性条件下进行，所 用碱选自LiOH、NaOH、KOH、NaOMe、KOMe、NaOEt、KOEt、NaC^Bu和KC^Bu中的一种或几种，碱 的当量为2% -50%。9. 根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：所述步骤（2)在碱性条件下进行，所 用碱选自LiOH、NaOH、KOH、NaOMe、KOMe、NaOEt、KOEt、NaC^Bu和KC^Bu中的一种或几种，碱 的当量为5% -25%。10. 根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：所述步骤（2)在催化剂条件下反 应，催化剂为？6冲6(：13、〇1、〇1(：1或〇11。11. 根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：所述步骤（2)在催化剂条件下反 应，催化剂为？6(：13或&1。12. 根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：所述步骤（2)在无催化剂条件下反 应。13. 根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：所述步骤（2)制得式I化合物使用 减压蒸馏的方式进行分离纯化。
【专利摘要】本发明公开了抗痛风药Lesinurad中间体的制备工艺。更确切的说，是环丙基萘的制备工艺，其步骤包括将3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐和水合肼在碱性条件下关环生成1-（4,5）-二氢吡唑-萘，再将1-（4,5）-二氢吡唑-萘在中性条件或碱性条件下进行高温裂解得到环丙基萘。本发明的制备工艺路线反应步骤少，原材料便宜易得，生产效率高，工艺绿色环保，不使用贵金属，无重金属残留，易工业化生产。
【IPC分类】C07C1/32, C07C13/47
【公开号】CN104987276
【申请号】CN201510354578
【发明人】陈兴, 王灿辉, 杨佑喆, 庄明晨, 郭鹏
【申请人】爱斯特（成都）生物制药有限公司
【公开日】2015年10月21日
【申请日】2015年6月24日