6, 0 :9· 15 ;C1 ;13· 48。1H-NMR(400MHz, D2O) ： δ ：1. 54(t,6H),2. 02(s,3H),3. 16(m,2H),3. 23(m,4H),3. 51(m,2H), 3. 60-3. 65 (m，8H)，4. 51 (m，2H)，4. 81 (m，1H)，6. 55 (m，2H)，6. 95 (m，2H)。
[0042] 工业实用性
[0043] 通式（I) "结构式1"和通式（2) "结构式2"中的这些前药优于芥子类化合物及 其相关化合物。它们可以用于治疗人和动物的任何芥子类化合物及其相关化合物可以治疗 的状态。它们可以用于治疗皮肤癌、乳癌、口腔癌、结肠直肠癌、呼吸系统癌症、生殖癌、白血 病或其它癌症。它们也可以用于治疗牛皮癣。
【主权项】
1.由通式⑴"结构式1"所表示的化合物，其中，Ri代表H，任一 1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的 烯基，或1-12个碳原子的炔基，或者芳基或杂芳基；R2代表H，任一1-12个碳原子的烷基、 1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，或1-12个碳原子的炔基，或者芳基或杂芳 基；R3代表H，任一 1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基， 或1-12个碳原子的炔基，或者芳基或杂芳基；代表c厂，B^，r，r，Acer，柠檬酸根或其他 任何负离子；R代表支链或直链，_(CH2)n_，其中n=0，1，2,3,4,5,6,7,8,9，10……；X代表 0, S，順七代表Cl，Br，F，I，0S02R4(R4表示低碳烷基，芳基或杂芳基）；X2代表Cl，Br，F， I，0S02R4(R4表示低碳烷基，芳基或杂芳基）；所有的R，_(CH2)n-或_(CH2)m_基团可以是支 链或直链，可以含有C，H，0, S或N原子，可以有单键，双键，和三键。任一CH2可以被0, S， 或NH取代；Y代表：其中，Yi代表CH2, 0, S，NH;YjPY3分开时各自代表不同，可分别代表H，0H，NHC0CH3，NHC0C2H5, Cl，F，Br，I，或结合起来共同代表氧或2个氢；Y4代表CH2, _(CH2)n_，0, S， NH ;R4代表H，CH 2C0NH2, CH2CH2C0NH2, CH2C00CH3, CH2C00C2H5, CH2NHC0CH3, CH2CH2NHC0CH3， CH2CH2CH2NHC0CH3, CH2CH2CH2CH2NHCOCH3，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷 氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基，或杂芳基：A代表a-氨基酸或 0_氨基酸残基，11 =〇，1，2,3,4,5,6,7……；所有的R，_(CH2)n-或_(CH2)m_基团可以是支 链或直链，可以含有C，H，0, S，或N原子，可以有单键，双键，和三键；任一CH2可以被0, S， 或NH取代；代表包括但不限于以下任一芳基或杂芳基：其中，X3,X4,X5，和X6代表H，F，Cl，Br，I，NHCOCH3,N02,CN，CF3,OCH3,SCH3,NH2,NHCH3， 0CH3, 0C2H5, 0C3H7,CH3,C2H5，和C3H7，当化学键不与芳环或杂芳环的原子相连时，这表示该化 学键可以连接于该芳环或杂芳环上的任何位置。2.由通式⑵"结构式2"所表示的化合物，其中，&代表H，任一 1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的 烯基，或1-12个碳原子的炔基，或者芳基或杂芳基；R2代表H，任一 1-12个碳原子的烷基、 1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，或1-12个碳原子的炔基，或者芳基或杂芳 基；R3代表H，任一 1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基， 或1-12个碳原子的炔基，或者芳基或杂芳基；代表c厂，B^，r，r，Acer，柠檬酸根或其他 任何负离子；R代表支链或直链，_(CH2)n_，n= 0，1，2,3,4,5,6,7,8,9，10……，芳基或杂芳 基；X代表0,S，或NHA代表Cl，Br，F，I，0S02R4(R4表示低碳烷基，芳基或杂芳基）；乂2代 表(：1，81~，？，1，05021?4〇?4表示低碳烷基，芳基或杂芳基）3 3和乂4代表11，？，(：1，81'，1，吣2，CN，CF3,NHCOCH3,OCH3,SCH3,NH2,NHCH3,OCOCH3,OCOC2H5,OC2H5,OC3H7,CH3,C2H5,C3H7;m= 0， 1，2, 3,4, 5,6, 7,8……;所有的R，_ (CH2)n-或-(CH2)m-基团可以是支链或直链，可以含有C， H，0,S，或N原子，可以有单键，双键，和三键，任一CH2可以被0,S，或NH取代。3. 如权利要求1和权利要求2所述通式（1) "结构式1"和通式（2) "结构式2"所表 示的化合物的合成方法，其中所述化合物可由芥子类化合物（mustards)及其相关化合物， 在偶合剂的作用下，与通式（3) "结构式3"中的化合物反应制得，偶合剂有：N，N'-二环 己基碳二亚胺、N，N' -二异丙基碳二亚胺、0-苯并三氮唑-N，N，N'，N' -四甲基脲四氟硼酸 酯（TBTU)、0-苯并三氮唑-N，N，N'，N' -四甲基脲六氟磷酸酯（HBTU)、苯并三氮唑-1-基 氧基三（二甲基氨基）磷鑰六氟磷酸盐（B0P)等，其中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，n= 0，l，2,3,4,5,6,7,8,9,10……成代表H，或任 一 1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的 炔基，芳基或杂芳基；R2代表H，或任一 1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12 个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；X代表0,S或NH。4. 如权利要求1和权利要求2所述通式（1) "结构式1"和通式（2) "结构式2"所表 示的化合物的合成方法，其中所述化合物可由芥子类化合物及其相关化合物的金属盐、有 机碱盐、或固定化碱盐，与通式（4) "结构式4"所表示的化合物反应制得，其中，R代表支链或直链，_(CH2)n_，n= 0，1，2,3,4,5,6,7,8,9，10……成代表H，或 任一 1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子 的炔基，芳基或杂芳基；R2代表H，或任一 1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、 1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R3代表H，或任一 1-12个碳原 子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂 芳基；Z代表卤素，或对甲苯磺酰基，代表cr，Bf，r，r-AcCT，柠檬酸根，或其它任何负离 子。5. 如权利要求1和权利要求2所述通式（1) "结构式1"或通式（2) "结构式2"所表 示的化合物，或含有至少一种通式（1) "结构式1"或通式（2) "结构式2"所表示的化合物 作为其活性成分的组合物，其可通过口服或透皮给药的方式（透皮给药方式更好）用于治 疗人或动物的任何芥子类化合物及其相关化合物可治疗的状态，芥子类化合物及其相关化 合物可治疗的状态包括但不限于；皮肤癌、乳腺癌、口腔癌、结肠直肠癌、呼吸系统癌症、生 殖癌、白血病，或其它癌症，和牛皮癣。6.透皮治疗应用系统，含权利要求1和权利要求2所述通式（1) "结构式1"或通式 (2) "结构式2"所表示的化合物，或含有至少一种通式（1) "结构式1"或通式（2) "结构 式2"所表示的化合物作为其活性成分的组合物，可用于治疗人或动物的任何芥子类化合物 及其相关化合物可治疗的状态；以上所述系统可以是绷带或贴片，其含有一包含活性物质 的基质层和一非渗透的保护层，最优选的系统是一活性物质储库，含有一可渗透的面向皮 肤的底部；通过控制释放速度，该系统可使芥子类化合物及其相关化合物稳定在最佳治疗 血药浓度从而提高疗效和减少芥子类化合物及其相关化合物的副作用。
【专利摘要】通式(1)“结构式1”中新型的带有正电荷的芥子类化合物(mustards)及其相关化合物的前药已被设计并合成。上述通式(1)“结构式1”中的合物可以由芥子类化合物及其相关化合物与合适的醇、硫醇或胺与偶合剂反应合成，偶合剂有：N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)等。前药分子中带正电荷的氨基不仅大大提高了药物在水中的溶解度，而且可以与生物膜的磷酸盐端基负电荷键合，推动前药分子进入细胞质。实验结果表明前药透过人体皮肤的速度比芥子类化合物及其相关化合物快近100倍。在血浆中，超过90％的前药能在几分钟内回到母药结构。这些前药可用于治疗人或动物的任何芥子类化合物及其相关物可治疗的疾病。在治疗中，这些前药可通过透皮给药，避免了芥子类化合物及其相关化合物所产生的大多数副作用。通过这些前药的控释透皮给药系统，可以使血液中芥子类化合物及其相关化合物的浓度稳定在最佳的治疗浓度，提高疗效并减少芥子类化合物及其相关化合物的副作用。这些前药透皮给药的另一大好处是给药更加方便，特别是对于儿童给药。
【IPC分类】C07F9/24, A61K9/70, A61P35/00, C07C229/42, C07C233/47, A61K31/664, A61P35/02, A61K31/216, A61P17/06
【公开号】CN104987296
【申请号】CN201510276230
【发明人】于崇曦, 徐丽娜
【申请人】于崇曦, 上海泰飞尔生化技术有限公司
【公开日】2015年10月21日
【申请日】2006年10月3日