外光谱图如图3和图4所示。
[0035] 本实施例的色瑞替尼的C型晶型是通过下列方法制备得到的：
[0036] 将1.0 g色瑞替尼置于锥形瓶中，加入甲醇50mL，使用磁力搅拌器搅拌，40°C水浴 加热至完全溶解，得到色瑞替尼溶液；将色瑞替尼溶液放置室温条件下冷却结晶，固体析出 后过滤，室温减压干燥。得到白色结晶性粉末〇.92g即为色瑞替尼的C型晶型，产率为92%。
[0037] 将本实施例的C型晶型的色瑞替尼与购买的原料药（A型晶型）进行溶出实验比 较。各取5mg固体粉末于IOmL去离子水中，磁力搅拌，搅拌速度为70转/分钟。分别于 20,40,60,80,100,120,150和180分钟取样，用高效液相色谱（HPLC)进行溶解度测试。水 中溶解度（含量）的计算方法为面积归一法。
[0038] 结果如图5所示，在去离子水中，3小时后C晶型的溶解度为原料药的5倍，溶解度 显著提高，显示出良好的水溶解度。
[0039] 实施例2
[0040] 本实施例提供一种色瑞替尼的C型晶型，定性测定结果同实施例1。
[0041] 本实施例的色瑞替尼的C型晶型是通过下列方法制备得到的：
[0042] 将1.0 g色瑞替尼置于锥形瓶中，加入甲醇50mL。使用磁力搅拌器搅拌，40°C水浴 加热至完全溶解，得到色瑞替尼溶液；将色瑞替尼溶液放置入5°C冰箱冷却结晶。固体析出 后过滤，室温减压干燥。得到白色结晶性粉末〇.95g即为色瑞替尼的C型晶型，产率为95%。
[0043] 实施例3
[0044] 本实施例提供一种色瑞替尼的C型晶型，定性测定结果同实施例1。
[0045] 本实施例的色瑞替尼的C型晶型是通过下列方法制备得到的：
[0046] 将1.0 g色瑞替尼置于锥形瓶中，加入甲醇/丙酮（体积比2 : l)50mL。使用磁力 搅拌器搅拌，40°C水浴加热至完全溶解，得到色瑞替尼溶液；将色瑞替尼溶液放置5°C冰箱 冷却结晶。固体析出后过滤，室温减压干燥。得到白色结晶性粉末〇.93g即为色瑞替尼的 C型晶型，产率为93%。
[0047] 实施例4
[0048] 本实施例提供一种色瑞替尼的C型晶型，定性测定结果同实施例1。
[0049] 本实施例的色瑞替尼的C型晶型是通过下列方法制备得到的：
[0050] 将l.Og色瑞替尼置于锥形瓶中，加入甲醇/四氢呋喃（体积比4 : l)50mL。使用 磁力搅拌器搅拌，50°C水浴加热至完全溶解，得到色瑞替尼溶液；将色瑞替尼溶液放置5°C 冰箱冷却结晶。固体析出后过滤，室温减压干燥。得到白色结晶性粉末〇.93g即为色瑞替 尼的C型晶型，产率为93%。
[0051] 实施例5
[0052] 本实施例对实施例1-4中任意一个实施例得到的色瑞替尼的C型晶型进行药代 动力学测试。通过LC/MS/MS对两组各六只SPF级SD大鼠口服色瑞替尼原料（A晶型，常 规）和C型晶型进行对比药代动力学测试：按照大鼠的体重200g计算，每只大鼠给药剂量 为4mg，即20mg/kg，口服单剂量给药。
[0053] 分别于给药后0.5、1、3、5、7、9、15、20、2411静脉取血0.21^，置于涂有肝素的离心 试管中，立即于15000rpm条件下，离心5min，吸取上层血浆，置于-20°C冰箱中保存，待分 析。分析时，分别将血浆样品室温解冻，涡流混匀后，精密取血浆样品100 μ L，置具塞试管 中，加入乙腈400以1^，祸流混合1111；[11，离心10111；[11(15000印111)，祸流混合，取20以1^进行]^/ MS/MS分析。
[0054] 分析结果如图6所示，色瑞替尼新晶型C型晶型在大鼠体内的Cniax为原料（Α晶型） 在大鼠体内的C niax的1. 5倍，可见色瑞替尼的C型晶型能够显著提高色瑞替尼在体内的生 物利用度。
[0055] 由上可见，本发明实施例的色瑞替尼的C型晶型结晶度高、水溶解度高。从而能够 提高色瑞替尼的口服生物利用度；其制备方法简单、容易控制，容易制备得到C型晶型，且 重现性好。
【主权项】
1. 一种色瑞替尼的C型晶型，该晶型使用Cu-K a射线测量得到的X-射线粉末衍射 图中在 20 角度为 4.9。、9.4°、9.9°、12.2。、13.7。、14.2。、14.4°、14.9°、15.6°、 16.5。、17.0°、17.7。、18.9°、20.6。、22.0°、25.0°、26.6。、25.9°和28.5。处有特 征峰。2. 根据权利要求1所述的色瑞替尼的C型晶型，其特征在于，所述C型晶型通过差示扫 描量热分析法在l〇〇°C -120°C测得先吸热后放热的特征峰，在172. 9°C测得特征熔融峰。3. 权利要求1或2所述的色瑞替尼的C型晶型的制备方法，其包括： 将色瑞替尼样品在室温或加热条件下使用溶剂完全溶解，得到色瑞替尼溶液； 将色瑞替尼溶液在_50°C至室温温度条件下冷却结晶，得到色瑞替尼的C型晶型。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂包括甲醇，或者所述溶剂包 括甲醇与乙醇、异丙醇、异戊醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲基叔 丁基醚、甲苯、甲基异丁基酮，乙醚，二氯甲烷，氯仿，二氧六环和水中的一种或几种所组成 的混合溶剂。5. 权利要求1或2所述的色瑞替尼的C型晶型在作为治疗间变性淋巴瘤激酶介导的疾 病的药物中的应用。6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述间变性淋巴瘤激酶介导的疾病包括 间变性大细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞肿瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、肺 癌、支气管癌、前列腺癌、乳癌、胰腺癌、胃肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠癌、结直肠腺瘤、甲状 腺癌、肝癌、肝内胆管癌、肝细胞癌、肾上腺癌、胃癌、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、子宫 内膜癌、黑色素瘤、肾癌、肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、阴道癌、卵巢癌、多发性骨髓 瘤、食道癌、白血病、急性骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、骨髓样白血病、脑癌、口腔及咽 癌、喉癌或小肠癌。7. -种药物组合物，其包含权利要求1或2所述的色瑞替尼的C型晶型以及药学上可 接受的载体。
【专利摘要】本发明提供了一种色瑞替尼的C型晶型。该色瑞替尼的C型晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中在2θ角度为4.9°、9.4°、9.9°、12.2°、13.7°、14.2°、14.4°、14.9°、15.6°、16.5°、17.0°、17.7°、18.9°、20.6°、22.0°、25.0°、26.6°、25.9°和28.5°处有特征峰。本发明还提供上述的色瑞替尼的C型晶型的制备方法及应用。本发明的色瑞替尼的C型晶型结晶度高、水溶解度高，其制备方法简单、容易控制，容易制备得到C型晶型，且重现性好，并且显著提高色瑞替尼的口服生物利用度。
【IPC分类】C07D401/12, A61K31/506, A61P35/00, A61P35/02
【公开号】CN105061397
【申请号】CN201510486961
【发明人】杨博
【申请人】武汉英普瑞医药科技有限公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年8月7日