二芳基醚类稠环类化合物、制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域，具体地，本发明涉及一种二芳基醚类稠环类化合物的制备 及其应用。
【背景技术】
[0002] 结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病。20世纪中叶，随着一大批抗结核药 物的出现，使结核病得到了有效的控制。但是近年来，因为药物使用方法不当等原因，产生 了耐药的结核杆菌，使得结核病的发病率和死亡率逐年增加。WHO 2008年报道显示，全球结 核病总耐药率为20. 0%，特别是随着人口的增长、世界范围内的旅行和人口流动的增加，耐 药性肺结核病例更趋上升态势，每年约增加30万新病例。
[0003] 虽然前期应用于结核病治疗的药物很多都具有很好的效果，但是近年来，随着多 种耐药结核杆菌的出现，尤其是多耐药结核杆菌（MDR-TB)和广泛耐药结核杆菌（XDR-TB) 特别难以被治愈，患病率和死亡率逐年升高。因此现有的抗结核药物很难符合现在结核病 治疗的要求，寻找和发现能够抵抗多药耐药结核杆菌的新型预防和治疗药物，仍是当今学 术界和工业界的一个重要研究领域。
【发明内容】
[0004] 本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施 例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部 分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
[0005] 鉴于上述和/或现有二芳基醚类稠环类化合物的制备及其应用中存在的问题，提 出了本发明。
[0006] 因此，本发明的一个目的是提供一种全新二芳基醚类稠环结构的化合物，其具有 较佳的抵抗多药耐药结核杆菌的活性。在细胞水平，部分实施例对MTB的抑制活性达到 IC50<10ug/mL〇〇
[0007] 为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种二芳基醚类稠环类化合 物，其化学结构式如下式I所示，
[0008]
[0009]其中，
[0010] R选自取代的C1-C6的烷基，取代基为羟基、氨基、烷氧基、烷基氨基、羧基、酯基、 酰胺基或氰基中的一种；
[0011] R4、R5和R6分别独立地选自氢、C1-C4的烷基，并且相邻的R4和R5可以形成环 系；
[0012] Rl、R2、R3分别独立地选自氣，卤素，羟基，氣基，烷基，烷氧基，幾基，氛基，讽基，亚 砜基，磺酰基，芳基；
[0013] Arl、Ar2、Ar3分别独立地选自5-10元芳香基团、杂芳香基团，或者芳香基/杂芳 基并一个饱和或者部分不饱和的环系；
[0014] m、n、t分别独立地选自0-4的整数，优选为0,1，2。
[0015] 作为本发明所述的二芳基醚类稠环类化合物的一种优选方案，其中：所述取代基 为烷基氨基-CH2 (CH2) qNR4R5,烷基烷氧基-CH2 (CH2) q0R6,更为优选为-CH2CH2NMe2, -CH2 C0NMe2, _CH2CH20Me，其中 q 为 0-5 的整数。
[0016] 作为本发明所述的二芳基醚类稠环类化合物的一种优选方案，其中：所述ArU Ar2、Ar3分别独立地选自苯环、吡啶环、萘环、喹啉环。
[0017] 本发明的另一个目的是提供一种二芳基醚类稠环类化合物的制备方法。
[0018] 为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种二芳基醚类稠环类化合 物的制备方法，其化学反应式为：
[0020] 其中，第一步：取代的邻氟苯乙酮和取代的邻卤苯酚以及溶剂混合物中，加入无机 碱粉末，加热至80°C -180°C反应2-48小时；第二步：在过渡金属催化剂存在下，发生分子 内偶联反应，将钯催化剂、磷配体和碱按照一定比例混合，在惰性气体保护下，适当溶剂中 加热反应；第三步：在钯催化剂存在下，取代的溴苯与第二步产物发生分子偶联反应，将钯 催化剂、磷配体和碱按照一定比例混合，在惰性气体保护下，适当溶剂中加热反应；第四步： 在碱性条件下，R负离子与酮反应生成式（I)化合物；
[0021] 以上各步反应中所述溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯 烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。
[0022] 所述的碱，包括无机碱和有机碱，如醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、 氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合物；或者吡啶，三乙胺，N， N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU)、六甲基二硅基锂，六甲基 二硅基钠，LDA，二甲基吡啶，或其组合物；
[0023] 所述的过渡金属催化剂为三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd2(Clba)3)、四（三苯基膦） 钯（Pd (PPh3) 4)、醋酸钯、氯化钯、二氯二（三苯基膦）钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、
[1，Γ-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯、双（三邻苯甲基膦）二氯化钯、1，2-二（二 苯基膦基）乙烷二氯化钯，或其组合物；所述的配体是指：三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基 膦、三正丁基膦、三苯基膦、三对苯甲基膦、三环己基膦、三邻苯甲基膦，或其组合物。
[0024] 本发明还一个目的是提供一种药物组合物。
[0025] 为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种药物组合物，其包括，二 芳基醚类稠环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异 构体、溶剂化物、多晶型物或前药；以及，药学上可接受的载体。
[0026] -种二芳基醚类稠环类化合物在制备预防或治疗结核病的药物，特别是抗耐药结 核病治疗药物方面的应用。
[0027] 本发明的有益效果：本发明制备了一类具有式I所示结构的全新二芳基醚类稠环 结构的化合物，并发现其具有较佳的抵抗多药耐药结核杆菌的活性。在细胞水平，部分实施 例对MTB的抑制活性达到IC50〈10ug/mL。
【具体实施方式】
[0028] 为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对 本发明的【具体实施方式】做详细的说明。
[0029] 在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以 采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的 情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
[0030] 其次，此处所称的"一个实施例"或"实施例"是指可包含于本发明至少一个实现 方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的"在一个实施例中"并非均 指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
[0031] 应理解、在本发明范围内中、本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合、从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅、在 此不再一一累述。
[0032] 下面结合具体实施例、进一步阐述本发明。应理解、这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法、通常按照常规条 件、或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明、否则百分比和份数是重量百分比和重量 份数。
[0033] 本发明的反应原理：
[0035]