一种落新妇苷糖苷衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于精细化工技术领域，具体涉及一种化学半合成制备高生物利用度落新 妇苷糖苷衍生物及其关键中间体化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 落新妇苷为二氢黄酮类化合物，如图1所示，落新妇苷是土茯苓、水红花子等中药 的主要有效成分，同时两者也广泛存在于葡萄、柑橘等水果中。药理学研究表明花旗松素和 落新妇苷具有显著的抗氧化、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、降血糖以及选择性免疫抑制作用等作 用。落新妇苷易溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯等有机溶剂。但其水溶性差，25°C时溶解度仅为 250 μ g/mL，根据中国药典属极微溶解样品。王晓丹对落新妇苷药代动力学进行研究表明， 落新妇苷在大鼠体内的绝对生物利用度仅为0.066%，属于口服吸收较差的化合物。文献报 道改善落新妇苷生物利用度的方法主要是采用药物制剂技术，但其效果都比较有限。落新 妇苷结构中形成的分子内氢键是导致其水溶性差的原因之一，因此半合成化学修饰落新妇 苷能有效对其进行开发和利用。
【发明内容】
[0003] 针对上述问题，本发明的目的旨在提供一种落新妇苷糖苷衍生物及其制备方法。
[0004] 为此，本发明采用以下技术方案：一种落新妇苷糖苷衍生物，所述的衍生物为 AB- I -X或AB- II -X，其中AB- I -X的通用化学式为
[0005]
[0006] 其中AB- II -X的通用化学式为
[0007]
[0008] 其中R表示D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-阿拉伯糖、D-乳糖、D-纤维二糖 或D-麦芽糖。
[0009] 所述AB- I -X的制备方法为：以化合物AB-I为原料，加入卞氯或卞溴，由苄基取 代C-7乙酰基制备得AB-2 ;将化合物AB-2用钯碳催化氢化还原制备化合物AB- I，通过以 上化学反应将落新妇苷分子中化学反应活性最高的C-7羟基游离，以AB- I为关键中间体 在C-7羟基上引入糖苷结构（AB- I -N);最后脱除羟基保护基获得目标物（AB- I -X)。
[0010] 所述AB- II -X的制备方法为：以化合物AB-I为原料，加入卞氯或卞溴，由苄基取 代C-7和C-4'乙酰基制备得AB-3 ;将化合物AB-3用钯碳催化氢化还原制备化合物AB- II， 然后在AB- II的C-7羟基和C-4'羟基上引入糖苷结构（AB- II -N);最后脱除羟基保护基 获得目标物（AB- II -X)。
[0011] 使用本发明可以达到以下有益效果：本发明主要通过对落新妇苷的酚羟基和鼠李 糖羟基进行选择性保护和脱保护，在二氢黄酮母核的c-7羟基引入糖基制备落新妇苷糖苷 衍生物（AB- I -X);或通过改变反应条件在二氢黄酮母核的C-7羟基和C-4'羟基同时引 入糖基制备落新妇苷糖苷衍生物（AB- II -X)，以改善落新妇苷的生物利用度。
【附图说明】
[0012] 图1为二氢黄酮类化合物的结构图。
[0013] 图2为AB- I -X的制备方法工艺图。
[0014] 图3为AB- II -X的制备方法工艺图。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合附图对本发明的【具体实施方式】进行详细描述。
[0016] 实施例：如图1~图3所示，衍生物为AB- I -X或AB- II -X，其中AB- I -X的通 用化学式为
[0017]
[0020] 其中R表示D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-阿拉伯糖、D-乳糖、D-纤维二糖 或D-麦芽糖。
[0021 ] AB- I -X的制备方法如图2所示，利用无水乙酸酐和吡啶对落新妇苷（AB)分子中 的所有羟基进行乙酰化保护，获得全乙酰化落新妇苷（AB-I) ;C-7羟基化学反应活性在分 子中最高，在卞氯、无水碳酸钾和丙酮反应体系中将C-7羟基的保护基乙酰基替换成苄基， 制备得化合物（AB-2);钯碳氢化还原选择性脱除AB-2分子中C-7苄基保护基得关键中间 体（AB- I )，通过以上化学反应将落新妇苷分子中化学反应活性最高的C-7羟基游离，以此 AB- I为关键中间体可以在C-7羟基上专一性地引入糖苷结构（AB- I -N);最后脱除羟基 保护基获得目标物（AB- I -X)。
[0022] 以上所指的糖基中间体包括：2, 3, 4, 6_四-〇-乙醜基-a -D-漠代匍萄糖、 2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-a -D-溴代半乳糖、2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-a -D-溴代甘 露糖、2, 3, 4_ 二-〇-乙醜基-a -D-漠代阿拉伯糖、2, 3, 6, 2'，3'，4'，6' t _〇_ 乙 醜基_ α _D_漠代乳糖、2, 3, 6, 2 '，3 '，4 '，6 ' h _〇_乙醜基_ a -D-漠代纤维二糖、 2, 3, 6, 2'，3'，4'，6' -七-0-乙酰基-a -D-溴代麦芽糖等活泼卤代糖中间体，以及糖基三 氯乙酰亚胺酸酯中间体。
[0023] AB- II -X的制备方法如图3所示：利用无水乙酸酐和吡啶对落新妇苷（AB)分子 中的所有羟基进行乙酰化保护，获得全乙酰化落新妇苷（AB-I) ;C-7羟基和C-4'羟基化学 反应活性在分子中相对较高，在卞溴、无水碳酸钾和丙酮反应体系中将C-7羟基和C-4'羟 基的保护基乙酰基替换成苄基，制备得化合物（AB-3);钯碳氢化还原选择性脱除AB-3分 子中C-7和C-4'苄基保护基得关键中间体（AB- II )，然后在AB- II的C-7羟基和C-4' 羟基上引入糖苷结构（AB- II -N);最后脱除羟基保护基获得目标物（AB- II -X)。以上所 指的糖基中间体包括：2, 3, 4, 6-四-O-乙酰基- a -D-溴代葡萄糖、2, 3, 4, 6-四-O-乙酰 基-a-D-溴代半乳糖、2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-a-D-溴代甘露糖和2, 3, 4-三-0-乙 酰基-a-D-溴代阿拉伯糖、2, 3, 6, 2'，3'，4'，6' -七-0-乙酰基-a-D-溴代乳糖、 2, 3, 6, 2'，3'，4'，6'-七-0-乙酰基-a -D-溴代纤维二糖、2, 3, 6, 2'，3'，4'，6'-七-0-乙 酰基-a -D-溴代麦芽糖等活泼卤代糖中间体，以及糖基三氯乙酰亚胺酸酯中间体。
[0024] 落新妇苷分子结构中的羟基分成两类，一类是二氢黄酮母核C-3的鼠李糖羟基； 另一类是位于二氢黄酮母核上C-2的3, 4-二羟基苯酚上的酚羟基、C-5的酚羟基和C-7的 酚羟基。由于羟基所处化学结构位置不同导致其化学反应活性存在较大差异，C-3鼠李糖 羟基属于仲醇羟基，化学反应活性最差；C-5的酚羟基与C-4羰基氧原子之间形成分子内氢 键，导致其化学反应活性变差。综合文献结果，落新妇苷分子中羟基的化学反应活性顺序 为：C-7>C-4' >C-3' >C-5> 醇羟基（鼠李糖）。
[0025] 因此根据落新妇苷分子中羟基化学反应活性差异，利用C-7羟基化学反应活性 较大的特点对其进行化学修饰。本发明主要通过对落新妇苷的酚羟基和鼠李糖羟基进 行选择性保护和脱保护，在二氢黄酮母核的C-7羟基引入糖基制备落新妇苷糖苷衍生物 (AB- I -X);或通过改变反应条件在二氢黄酮母核的C-7羟基和C-4'羟基同时引入糖基制 备落新妇苷糖苷衍生物（AB- II -X)，以改善落新妇苷的生物利用度。
[0026] AB-I的化学式为
[0030] AB- I的化学式为
[0031]
[0036] 以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本 发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变 化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其 等效物界定。
【主权项】
1. 落新妇苷糖苷衍生物，其特征在于：所述的衍生物为AB- I -X或AB- II -X，其中 AB- I -X的通用化学式为其中R表示D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-阿拉伯糖、D-乳糖、D-纤维二糖或 D-麦芽糖。2. 如权利要求1所述的落新妇苷糖苷衍生物的制备方法，其特征在于：所述AB- I -X 的制备方法为：以化合物AB-I为原料，加入卞氯或卞溴，由苄基取代C-7乙酰基制备得 AB-2 ;将化合物AB-2用钯碳催化氢化还原制备化合物AB- I，通过以上化学反应将落新妇 苷分子中化学反应活性最高的C-7羟基游离，AB- I为关键中间体在C-7羟基上引入糖苷 结构（AB- I -N);最后脱除羟基保护基获得目标物（AB- I -X)。3. 如权利要求1所述的落新妇苷糖苷衍生物的制备方法，其特征在于：所述AB- II -X 的制备方法为：以化合物AB-I为原料，加入卞氯或卞溴，由苄基取代C-7和C-4'乙酰基制 备得AB-3 ;将化合物AB-3用钯碳催化氢化还原制备化合物AB- II，然后在AB- II的C-7羟 基和C-4'羟基上引入糖苷结构（AB- II -N);最后脱除羟基保护基获得目标物（AB- II -X)。4. 根据权利要求2或3所述的落新妇苷糖苷衍生物的制备方法，其特征在于：所述的 AB-I的化学式为5. 根据权利要求2所述的落新妇苷糖苷衍生物的制备方法，其特征在于：AB-2的化学 式为 所述AB- I的化学式为6. 根据权利要求2所述的落新妇苷糖苷衍生物的制备方法，其特征在于：所述AB-3的 化学式为7. 根据权利要求2或3所述的落新妇苷糖苷衍生物的制备方法，其特征在于：所述的 AB-I通过无水乙酸酐和吡啶对落新妇苷（AB)分子中的所有羟基进行乙酰化保护获得。 所述AB- II的化学式为
【专利摘要】一种落新妇苷糖苷衍生物及其制备方法，属于精细化工技术领域。本发明AB-Ⅰ-X的制备方法为：以化合物AB-1为原料，加入卞氯或卞溴，由苄基取代C-7乙酰基制备得AB-2；将化合物AB-2用钯碳催化氢化还原制备化合物AB-Ⅰ，通过以上化学反应将落新妇苷分子中化学反应活性最高的C-7羟基游离，以AB-Ⅰ为关键中间体在C-7羟基上引入糖苷结构(AB-Ⅰ-N)；最后脱除羟基保护基获得目标物(AB-Ⅰ-X)。本发明主要通过对落新妇苷的酚羟基和鼠李糖羟基进行选择性保护和脱保护，在二氢黄酮母核的C-7羟基引入糖基制备落新妇苷糖苷衍生物(AB-Ⅰ-X)；或通过改变反应条件在二氢黄酮母核的C-7羟基和C-4’羟基同时引入糖基制备落新妇苷糖苷衍生物(AB-Ⅱ-X)，以改善落新妇苷的生物利用度。
【IPC分类】C07H17/07, C07H1/00
【公开号】CN105061531
【申请号】CN201510451877
【发明人】郭晓强, 苟小军, 梁立, 姚倩, 王炜, 杨轶浠, 赵卫
【申请人】成都大学
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年7月29日