一种[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸甲酯的新制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及合成抗痛风药Lesinurad新合成路线及其所用到的中间体5-氨 基-4- (4-环丙基萘-1-基）-4H- [1，2, 4]三唑-3-醇及其制备方法
【背景技术】
[0002] 痛风是以单钠尿酸盐（MSU)沉淀所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和尿 酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。是一种促进尿酸排泄口服药，可抑制肾脏近端小 管尿酸转运子URAT1 ;Lesinurad (RDEA594)也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，被批准用于痛 风的高尿酸治疗，Lesinurad和Febuxostat联合治疗的耐受性良好，并可明显降低尿酸。
[0003] 外国专利 W02009070740A2、US2010056464A1、W02011085009A2 及相关专利报道 了 Lesinurad的合成路线，但这些方法大多使用了硫光气，不易大规模生产。中国专利 CN102040546A从4-环丙基-1-萘醛出发经过三步合成Lesinurad中间体异氰酸酯，此法合 成路线较长，总收率偏低。
【发明内容】
[0004] 相应的，本发明提供了一种合成Lesinurad的新合成路线及中间体5-氨 基-4- (4-环丙基萘-1-基)-4H- [1，2, 4]三唑-3-醇及其制备方法。该中间体及其制备 过程对环境的冲击力小，适合规模化生产。
[0005] 本发明涉及制备Lesinurad的新合成路线；
[0006] 本发明涉及制备Lesinurad的新中间体5-氨基-4- (4-环丙基萘-1-基）-4H-[1，2, 4]三唑-3-醇及其制备方法。
[0007] 在第一个实施案例中，本专利提供了 一种式2化合物的制备方法；包括：
(a)在第一种溶剂及第一种碱共存环境中，一定温度下，式1化合物与BTC接触生成式 2化合物； 其中： 第一种溶剂选自氯苯、邻二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、正十四烷、正十五烷、正十六 烷、己烷、庚烷、壬烷、癸烷及二氯甲烷中一种或几种； 第一种碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、NaH、三乙胺、 三乙烯二胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或几种； 反应温度选自：-20-150 °C中的一种或几种。
[0008] 在第二个实施案例中，本专利提供了 一种式4化合物的制备方法；包括： (b)在第二种碱作用下，式2化合物与式3化合物混合生成式4化合物；
其中： 反应（b)中： 第二种碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、NaH、三乙胺、 三乙烯二胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或几种。
[0009] 在第三个实施案例中，本专利提供了一种式5化合物的制备方法，包括： (c) 向式4化合物的稀盐酸溶液中滴入一定量的亚硝酸钠溶液； (d) 将所得重氮盐缓慢倒入2-巯基乙酸甲酯溶液中得式5化合物； 其中：
反应（c)中： 亚硝酸钠滴入温度选自0-50°C中的一种或几种。
[0010] 在第四个实施案例中，本专利提供了一种式6化合物的制备方法，包括： (e) 在溴化试剂及对甲苯磺酸存在条件下，式5化合物转变成式6化合物； 其中：
反应（e)中： 溴化试剂选自液溴、NBS、DBBA、DBI、二溴海因、PBr3& TBAB中的一种或几种； 有机溶剂选自氯苯、邻二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、正十四烷、正十五烷、正十六烷、 己烷、庚烷、壬烷、癸烷及二氯甲烷中的一种或几种。
[0011] 实施例1 :4_环丙基-1-异氰酸酯的制备 称取18. 5 g 4_环丙基-1-蔡胺用80 mL无水二氣甲烧稀释后加入100 mL滴液漏斗中 待用，称取29. 5 g BTC，30. 2 g TEA加入250 mL三口瓶中，用120 mL无水二氯甲烷将瓶口 物料完全洗入瓶内，升温至回流，将滴液漏斗中的4-环丙基-1-萘胺二氯甲烷溶液缓慢滴 入反应液中，滴完，回流搅拌4 h，将反应液冷却至室温，滤除白色固体，母液用50 mLIN稀 盐酸洗一次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，除去有机溶剂，向浓缩液中加入90 mL环己烷， 室温搅拌30 min，滤除不溶物，母液减压浓缩除去有机溶剂，得油状物18.8 g，收率90%。
[0012] 实施例2 :5_氨基-4- (4-环丙基萘-1-基）-4H- [1，2, 4]三唑-3-醇的制备 称取16. 7 g 4-环丙基-1-异氰酸酯，14. 1 g盐酸氨基胍，19.4 g TEA加入250 mL单口 瓶中，用100 mL DMF将瓶口物料完全洗入瓶内，70-75°C反应6 h，将反应液降温至50-55°C， 向反应液中加入8. 6 g甲醇钠，50-55下保持2 h，将反应液降至0°C左右，向反应液中加入 100 mL纯化水，搅拌一段时间后有大量白色固体析出，继续搅拌1 h，抽滤，滤饼用50 mL纯 化水洗两次，50 °C真空干燥过夜，得类白色固体17. 7g (含水10%)，收率75%。
[0013] 实施例3 : [5-羟基-4- (4-环丙基萘-1-基）-4H- [1，2, 4]三唑-3-基硫烷基] -乙酸甲酯的制备 称取14.8 g上述类白色固体，其中含13 g 5-氨基-4- (4-环丙基萘-1-基）-4H-[1，2, 4]三唑-3-醇加入250 mL三口瓶中，向其中加入100 mL IN稀盐酸，称取13. 5 g 35% 亚硝酸钠溶液加入100 mL滴液漏斗中，内温10左右缓慢滴入，滴完搅拌1 h待用；称取 5.3 g 2-巯基乙酸甲酯加入250 mL单口瓶中，在剧烈搅拌下，将新制的重氮盐溶液缓慢倒 入其中，室温下搅拌3 h，抽滤，滤饼用50 mL纯化水洗两次，85 °C真空干燥过夜，得白色固 体15. 9 g (含水0? 1%)收率90%。
[0014] 实施例4 : [5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基）-4H- [1，2, 4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸甲酯的制备 称取10.5 g [5-羟基-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H- [1，2, 4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸甲酯，2.8 g对甲苯磺酸加入250 mL三口瓶中，加入100 mL二氯甲烷，升温至回流，缓 慢加入6.3 g NBS，加完，回流8 h，将反应液冷却至室温，向反应液中加入50 mL 30%硫代 硫酸钠溶液，室温搅拌30 min，分出有机层，用50 mL饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥旋 干，5 °C下向反应液中缓慢滴入100 mL乙酸乙酯，有大量类白色固体析出，搅拌2 h，抽虑， 滤饼用20 mL冷乙酸乙酯洗两次，40 °C下真空干燥，得白色固体8.0 g，收率65%。
【主权项】
式I中：
1. 一种Lesinurad中间体，其特征在于：所述Lesinurad中间体为通式I表示的化合 物，R代表H，卤素，OR1或NH 2，其中R1代表H，磺酰基、酰基；R2代表环丙基，卤素；R3代表H， 卤素，OR1或NH2，其中R1代表H，磺酰基、酰基。
2. 根据权利要求1所述的Lesinurad中间体，其特征在于：式I中R2环丙基，R为OR \ 其中R1为H，R 3为NH 2，结构式如式4所示：
3. 一种Lesinurad中间体，其特征在于：所述Lesinurad中间体为通式II表示的化合 物，式II中： R2代表环丙基，卤素。
4. 根据权利要求3所述的Lesinurad中间体，其特征在于：式II中R2为环丙基，结构 式如式2所示： CN 105153056 A _权利要求书_ _2/3 页
5. -种式2化合物的制备方法；包括： 在第一种溶剂及第一种碱共存环境中，一定温度下，式1化合物与BTC接触生成式2化 合物；其中： 第一种溶剂选自氯苯、邻二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、正十四烷、正十五烷、正十六 烷、己烷、庚烷、壬烷、癸烷及二氯甲烷中一种或几种； 第一种碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、NaH、三乙胺、 三乙烯二胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或几种； 反应温度选自：-20-150 °C中的一种或几种。
6. -种式4化合物的制备方法；包括： (b)在第二种碱作用下，式2化合物与式3化合物混合生成式4化合物；其中： 反应（b)中： 第二种碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、NaH、三乙胺、 三乙烯二胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或几种。
7. -种式5化合物的制备方法，包括： (c) 向式4化合物的稀盐酸溶液中滴入一定量的亚硝酸钠溶液； (d) 将所得重氮盐缓慢倒入2-巯基乙酸甲酯溶液中得式5化合物；其中： 反应（C)中： 亚硝酸钠滴入温度选自0-50°C中的一种或几种。
8. -种式6化合物的制备方法，包括： (e) 在溴化试剂及对甲苯磺酸存在条件下，式5化合物转变成式6化合物；其中： 反应（d)中： 溴化试剂选自液溴、NBS、DBBA、DBI、二溴海因、PBr3& TBAB中的一种或几种； 有机溶剂选自氯苯、邻二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、正十四烷、正十五烷、正十六烷、 己烷、庚烷、壬烷、癸烷及二氯甲烷中的一种或几种。
【专利摘要】本发明提供了一种[5-溴-4-（4-环丙基萘-1-基）-4H-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸甲酯的新制备方法及其中间体5-氨基-4-（4-环丙基萘-1-基）-4H-[1,2,4]三唑-3-醇，该中间体用于合成抗痛风药Lesinurad，具有经济性、环保性、高效性及产率高等优点，能够大规模的实现工业化生产。
【IPC分类】C07D249/14, C07C263/10, C07C265/12, C07D249/12
【公开号】CN105153056
【申请号】CN201510375599
【发明人】易加明, 陶春蕾, 邵凤, 陈国祥, 徐怀友, 王慧
【申请人】安徽万邦医药科技有限公司
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2015年7月1日