一种炔孕酮的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制备领域，涉及一种炔孕酮的合成方法。
【背景技术】
[0002] 炔孕酮传统传统生产路线是以双烯为原料，通过酮肟、重排、水解、炔化、氧化，共5 步化学反应，制备而成。该生产路线长，原材料供应枯竭，合成反应收率低，并且用到三氯氧 磷等剧毒物质，产生大量的三废物质。因此制备的炔孕酮总成本高。
[0003] 合成路线见式1 :
[0004]
[0005] 同时，随着现在留醇资源研究的兴起，也有研究以4AD为起始原料，经过一步乙炔 化反应合成炔孕酮。该条路线比传统路线减少多步合成反应，收率提高，废水量大大降低。 但由于4AD存在两个羰基，因此副反应很容易进行，副产物比例达20%以上，因此也增加了 成本。
[0006] 合成路线见式2 :
[0007]
【发明内容】
[0008] 本发明为解决现有技术存在的原料资源短缺、反应步骤长，反应专一性程度低，glj反应比例尚，成本尚，能耗尚等缺点，提出一种新的合成块孕酬的方法。
[0009] 为此采用如下技术方案：一种炔孕酮的合成方法，以大豆油的下脚料4AD为原料， 先进行醚化保护，再进行炔化反应，最后水解得到炔孕酮；合成路线如下：
[0010]
[0011] 醚化保护过程为将醚化保护试剂、二氯甲烷、PTS、4AD在反应容器内搅拌混合，降 温至10~20°C，加入原甲酸三乙酯，控制温度在20~40°C保温反应120~180分钟，测试 反应进程，反应达终点时加冰水终止反应，搅拌，调节PH= 7-8,40~60°C减压浓缩至醚化 保护试剂剩余量为加入量的〇. 5~2倍，再加水降温至15~25°C，搅拌，抽滤，40~60°C烘 干，控制水分在〇. 1~〇. 3%，醚化物收率：105~110% ;
[0012] 炔化反应过程为向反应容器内投入甲苯异丁醇、异丁醇、氢氧化钾，搅拌加热至回 流，控制蒸馏速度常压蒸馏，蒸出加入量一半的甲苯异丁醇，常压脱水毕，开真空，进行减压 浓缩，回收甲苯，至反应容器内出现白色或类白色固体粉末状，向反应容器内投入四氢呋 喃，容器内降温至20°C时，通入乙炔气，控温容器内5~20°C通乙炔气1~2小时，直至通 入的乙炔气不再吸收为止，降温，当容器内温降至-15~-5°C，缓慢加入醚化物的四氢呋喃 溶液，并于-15~0°C通气保温反应5~8小时，反应毕，排尽反应容器内内乙炔气，抽入 盐酸，调节pH值至6~8,控温10~20 °C，继续搅拌15~20分钟，然后控制容器内温度 < 40°C，真空度多0. 07Mpa减压浓缩至无四氢呋喃流出液，加水夹带，继续减压浓缩至容器 内温度达60°C~70 °C，停止浓缩，加水，降温至30 °C~35°C，继续搅拌40分钟~60分钟， 过滤，水洗至中性，干燥，得到炔孕酮粗品，收率90~98% ;
[0013] 精制：将炔孕酮粗品、混合溶剂加入到反应瓶中，加热回流1~2小时，冷却，过滤， 洗涤，干燥，得到炔孕酮精品，收率85-90%。
[0014] 所述醚化保护试剂、二氯甲烷、PTS、4AD的比例为醚化保护试剂、二氯甲烷的体积 比2~3:1，醚化保护试剂、二氯甲烷总体积内含有4AD100~200克/升、PTS1~2克/升； 原甲酸三乙酯的加入量为乙醇、二氯甲烷总体积的10~20%。
[0015] 所述醚化保护试剂为甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇中的一种。
[0016] 醚化保护过程调节PH= 7-8时所用试剂为三乙胺。
[0017] 所述醚化保护过程中测试反应进程的方法为点板，所用展开剂为石油醚：丙酮= 5:2,原料点消失反应完成。
[0018] 所述炔化反应过程甲苯异丁醇、异丁醇、氢氧化钾质量比为（13-15) : (5-7) :1 ;四 氢呋喃加入量为甲苯异丁醇、异丁醇、氢氧化钾总质量每克对应0. 2~0. 4ml的四氢呋喃； 醚化物的四氢呋喃溶液中含醚化物〇. 3~0. 6克/ml。
[0019] 精制过程的混合溶剂为DMF与甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯中的一种或两种 混合。优选的，混合溶剂为DMF与甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯中的任何两种溶剂混合， 体积配比为1 : (1-2): (1-2)。
[0020] 本发明的有益效果：1、将原材料进行了替代，由豆油工业的下脚料发酵产物4AD 替换双烯，原料供应广泛，成本低，污染小；
[0021] 2、反应路线短，工艺简单，辅料为一些常用化工产品；
[0022] 3、总收率高，质量得率为90-95%。产品质量高，纯度高达99.0%，单杂小于 0.5%，符合药典标准；
[0023]4、三废产生量小，是传统工艺的四分之一。
【具体实施方式】
[0024] -种炔孕酮的合成方法，以大豆油的下脚料4AD为原料，先进行醚化保护，再进行 炔化反应，最后水解得到炔孕酮；合成路线如下：
[0025]
[0026] 醚化保护过程为将醚化保护试剂、二氯甲烷、PTS、4AD在反应容器内搅拌混合， 降温至10~20°C，加入原甲酸三乙酯，控制温度在20~40°C，优选20~30°C，保温反应 120~180分钟，测试反应进程，反应达终点时加冰水终止反应，搅拌，调节PH= 7-8,40~ 60°C减压浓缩至醚化保护试剂剩余体积量为加入量的0. 5~2倍，再加水降温至15~ 25°C，搅拌，抽滤，40~60°C烘干，优选45~50°C，控制水分在0. 1~0. 3%，醚化物收率： 105 ~110% ;
[0027] 炔化反应过程为向反应容器内投入甲苯异丁醇、异丁醇、氢氧化钾，搅拌加热至回 流，控制蒸馏速度常压蒸馏，蒸出加入量一半的甲苯异丁醇，常压脱水毕，开真空，进行减压 浓缩，回收甲苯，至反应容器内出现白色或类白色固体粉末状，向反应容器内投入四氢呋 喃，容器内降温至20 °C时，通入乙炔气，控温容器内5~20 °C，优选10~15 °C，通乙炔气1~ 2小时，直至通入的乙炔气不再吸收为止，降温，当容器内温降至-15~-5°C，缓慢加入醚化 物的四氢呋喃溶液，并于-15~0°C通气保温反应5~8小时，反应毕，排尽反应容器内内 乙炔气，抽入盐酸，调节pH值至6~8,优选6. 5~7. 5,控温10~20°C，继续搅拌15~20 分钟，然后控制容器内温度<40°C，真空度多0.07Mpa减压浓缩至无四氢呋喃流出液，加水 夹带，继续减压浓缩至容器内温度达60°C~70°C，停止浓缩，加水，降温至30°C~35°C，继 续搅拌40分钟~60分钟，过滤，水洗至中性，干燥，得到炔孕酮粗品，收率90~98% ;
[0028] 精制：将炔孕酮粗品、混合溶剂加入到反应瓶中，加热回流1~2小时，冷却，过滤， 洗涤，干燥，得到炔孕酮精品，收率85-90%。
[0029] 所述醚化保护试剂、二氯甲烷、PTS、4AD的比例为醚化保护试剂、二氯甲烷的体积 比2~3:1，醚化保护试剂、二氯甲烷总体积内含有4AD100~200克/升、PTS1~2克/升； 原甲酸三乙酯的加入量为乙醇、二氯甲烷总体积的10~20%。
[0030] 醚化保护试剂可以选择甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇中的一种。
[0031] 醚化保护过程调节PH= 7-8时所用试剂为三乙胺或其它调节试剂。
[0032] 醚化保护过程中测试反应进程的方法为点板，所用展开剂为石油醚：丙酮=5:2， 原料点消失反应完成。
[0033] 炔化反应过程甲苯异丁醇、异丁醇、氢氧化钾质量比为（13-15): (5-7) :1 ;优选 14:6:1，四氢呋喃加入量为甲苯异丁醇、异丁醇、氢氧化钾总质量每克对应0. 2~0. 4ml的 四氢呋喃；醚化物的四氢呋喃溶液中含醚化物〇. 3~0. 6克/ml。
[0034] 精制过程的混合溶剂为DMF与甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯中的一种或两种 混合。优选DMF与甲醇、乙