基于海藻酸和短肽的互穿网络水凝胶及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及高分子材料领域。具体涉及一种基于海藻酸和短肽的互穿网络水凝胶及其制备方法。
【背景技术】
[0002]水凝胶作为一种高吸水高保水材料，被广泛用于多种日用化工、农业、医药、食品等诸多领域。然而，水凝胶在以上领域中的包埋技术，还存在一些问题，比如包埋亲水性小分子物质时，由于分子质量小、水溶性好，存在包埋效率低、控制释放困难等不足。互穿网络(interpenetrating network, IPN)水凝胶具有更致密的网络结构，其包容物不容易泄露，且便于设计多重响应性功能单元，实现利用不同物理刺激控制药物释放。海藻酸是一种常见的水凝胶载体材料，但因其孔径较大，很难做到小分子药物的控释，目前主要限于大分子药物的缓释。短肽水凝胶是近年发展起来的一类新型智能响应生物医药材料，但其机械强度低，容易被破坏。海藻酸主要通过离子络合作用与多价金属离子发生凝胶化，而芳香性多肽则主要通过氢键和J1-Ji相互作用进行折叠，进而形成纳米纤维和宏观水凝胶。然而，目前为止，基于海藻酸与短肽两种材料的互穿网络凝胶尚未有见报道，工艺条件、功能性质还有待深入开发。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是提供一种基于海藻酸和短肽的互穿网络水凝胶及其制备方法和应用。
[0004]本发明中，互穿网络水凝胶的特征在于具备不同凝胶化机理性质的两种材料联用。其中，海藻酸采用多价金属离子交联凝胶化机理和短肽采用通过J1-Ji堆积作用和氢键自组装凝胶化机理。
[0005]本发明所述的多价金属离子包括二价金属离子Ca2+、Mg2+、和Ba2+;所述短肽包括Fmoc-F、Fmoc-FF、Fmoc-FFF、Fmoc-Y、Nap-FF、Nap-FFKY、Fc_F，或其它通过 π _ jt 堆积作用和氢键自组装凝胶化的芳香性短肽。
[0006]互穿网络水凝胶的制备方法包括以下两个步骤:(1)利用短肽凝胶行为的温度响应性，在其临界凝胶温度以上混合海藻酸钠和短肽，首先通过加入二价金属离子得到第一网络多糖凝胶；⑵然后冷却至临界凝胶温度以下，短肽在第一网络之间通过p1-pi堆积作用和氢键自组装进一步凝胶化得到第二网络。
[0007]上述方法的步骤中海藻酸钠的浓度为1%?5%，金属离子的浓度为0.lmol/L?3mol/L，短肽的浓度为lmg/mL?20mg/mL。所述实验条件中短肽的临界凝胶温度一般为30°C?50°C，因此所述步骤(1)中加入二价金属离子前海藻酸钠和短肽混合溶液的温度条件为50°C以上，所述步骤(2)中加入二价金属离子后海藻酸钠和短肽混合溶液的温度条件为30°C以下。
[0008]本发明互穿网络水凝胶的制备原理在于巧妙利用并整合两种组装机理相对独立的单一凝胶，构建新型大分子/小分子互穿网络凝胶。其结构特征为，由生物相容性良好、具有pH响应性的阴离子型大分子(具体为海藻酸)和具有温度响应性的芳香性短肽分子(比如含苯丙氨酸、酪氨酸序列)组成。阴离子多糖主要通过离子络合作用与多价金属离子发生凝胶化，而芳香性短肽则主要通过氢键和J1-Ji相互作用进行折叠，进而形成纳米纤维和宏观水凝胶。
[0009]本发明互穿网络水凝胶的制备原理满足以下两点:首先，在短肽分子存在下和短肽的临界凝胶温度之上，制备多糖水凝胶；然后，降低温度，短肽分子发生凝胶化穿插在多糖水凝胶内部形成第二网络。
[0010]从上述操作步骤可知，本发明技术条件温和，不涉及苛刻的反应条件如高温高压等，有利于实际应用推广。研究发现本发明互穿网络水凝胶的机械强度远远高于单一凝胶。图1是基于海藻酸/Fm0C-Y组成的互穿网络水凝胶的流变表征结果，可以看出互穿网络水凝胶的弹性模量(G’ )可以达到lOOOOPa，而钙离子交联的海藻酸凝胶(ALG)的G’约为700Pa，Fmoc-Y 凝胶的 G’ 约为 1000Pa。
[0011]利用本发明制备的互穿网络水凝胶可直接用于亲水性小分子物质的包埋和控制释放。本发明所述未水性小分子物质包括罗丹明B、5_氨基水杨酸和5-氟尿啼啶。
[0012]图2是37°C下基于海藻酸/Fmoc-Y组成的IPN凝胶中罗丹明B在pH 2.0和pH 7.4的缓冲液释放介质中的累积释放动力学曲线。从图2可看出，无论是pH 2.0还是pH 7.4时，IPN对罗丹明B具有长时间的缓释性质，而且罗丹明B在pH 2.0的释放慢于pH 7.4。反之，罗丹明B很快从单一 ALG凝胶中扩散出来，有明显突释现象，另外同样罗丹明的浓度条件下单一 Fmoc-Y不能形成凝胶。
[0013]图3是37 °C时，基于海藻酸/Fmoc-Y组成的IPN凝胶中5-氨基水杨酸在pH2.0-pH 7.4缓冲液连续释放介质中的累积释放动力学曲线。从图3可看出，相比单一 ALG凝胶和单一 Fmoc-Y凝胶，5-氨基水杨酸在IPN水凝胶中具有更好的缓释性质。
[0014]本发明的优点在于:1)制备工艺简单，条件温和；2)所制备的互穿网络水凝胶的机械强度高于单一水凝胶；3)所制备的互穿网络水凝胶可用于亲水性小分子物质的包埋和控制释放。
【附图说明】
[0015]图1.基于海藻酸/Fmoc-Y组成的互穿网络水凝胶的流变表征结果图2.基于海藻酸/Fmoc-Y组成的互穿网络水凝胶对罗丹明B的控制释放
图3.基于海藻酸/Fmoc-Y组成的互穿网络水凝胶对5-氨基水杨酸的控制释放
【具体实施方式】
[0016]以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
[0017]实施例1.基于海藻酸/Fmoc-Y组成的互穿网络水凝胶
首先，预热海藻酸钠水溶液(15mg/mL)至60°C，然后加入Fmoc-Y的DMS0溶液(100mg/mL) 15 μ L，共热得到均一透明的溶液，再加入100 μ L CaCl2溶液(0.2mol/L)，快速振荡使其初始凝胶化，然后冷却至室温并放置24h，制备得到海藻酸/Fmoc-Y短肽互穿网络水凝胶。
[0018]实施例2.基于海藻酸/Fmoc-Y组成的互穿网络水凝胶对罗丹明B的包埋首先，预热海藻酸钠(15mg/mL)和罗丹明B(lmg/mL)混合溶液至60 °C，然后加入Fmoc-Y的DMS0溶液(100mg/mL) 15 μ L，共热得到均一透明的溶液，再加入100 μ L CaCl2S液(0.2mol/L)，快速振荡使其初始凝胶化，然后冷却至室温并放置24h，制备得到包埋罗丹明B的海藻酸/Fmoc-Y短肽互穿网络水凝胶。
[0019]实施例3.基于海藻酸/Fmoc-Y组成的互穿网络水凝胶对5-氨基水杨酸的包埋首先，预热海藻酸钠(15mg/mL)和5-氨基水杨酸(lmg/mL)混合溶液至60°C，然后加入Fmoc-Y的DMS0溶液(100mg/mL) 15 μ L，共热得到均一透明的溶液，再加入100 μ L CaCl2S液(0.2mol/L)，快速振荡使其初始凝胶化，然后冷却至室温并放置24h，制备得到包埋5-氨基水杨酸的海藻酸/Fmoc-Y短肽互穿网络水凝胶。
[0020]实施例4.基于海藻酸/Fmoc-Y组成的互穿网络水凝胶对5-氟尿嘧啶的包埋首先，预热海藻酸钠(15mg/mL)和5-氟尿啼啶(lmg/mL)混合溶液至60°C，然后加入Fmoc-Y的DMS0溶液(100mg/mL) 15 μ L，共热得到均一透明的溶液，再加入100 μ L CaCl2S液(0.2mol/L)，快速振荡使其初始凝胶化，然后冷却至室温并放置24h，制备得到包埋5-氟尿啼啶的海藻酸/Fmoc-Y短肽互穿网络水凝胶。
[0021]实施例5.基于海藻酸/Fmoc-F组成的互穿网络水凝胶对亲水性物质的包埋和控制释放首先，预热海藻酸钠(15mg/mL)和亲水性物质(包括罗丹明B、5_氨基水杨酸和5-氟尿啼啶，lmg/mL)混合溶液至60°C，然后加入Fmoc-F的DMS0溶液(100mg/mL) 15 μ L,共热得到均一透明的溶液，再加入100 μ L CaC12溶液(0.2mol/L)，快速振荡使其初始凝胶化，然后冷却至室温并放置24h，制备得到包埋亲水性物质的海藻酸/Fmoc-F短肽互穿网络水凝胶。
【主权项】
1.一种基于海藻酸和短肽的互穿网络水凝胶及其制备方法，其特征在于具备不同凝胶化机理性质的两种材料联用。2.其中，海藻酸采用多价金属离子诱导凝胶化机理和短肽采用通过π-π堆积作用和氢键自组装凝胶化机理。3.根据权利要求1所述，海藻酸可被二价钙离子、镁离子、钡离子交联发生凝胶化，短肽为 Fmoc-F、Fmoc-FF、Fmoc-FFF、Fmoc-Y、Nap-FF、Nap-FFKY、Fc_F，或其它通过 π _ jt 堆积作用和氢键自组装凝胶化的芳香性短肽。4.根据权利要求1所述，互穿网络水凝胶的制备方法包括以下两个步骤:(1)利用短肽凝胶行为的温度响应性，在其临界凝胶温度以上混合海藻酸钠和短肽，首先通过加入多价金属离子得到第一网络多糖凝胶；(2)然后冷却至临界凝胶温度以下，短肽在第一网络之间通过31-31堆积作用和氢键自组装进一步凝胶化得到第二网络。5.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于:所述步骤(1)中多价金属离子为二价金属离子，包括钙离子、镁离子、钡离子。6.根据权利要求3所述步骤(2)的方法，其特征在于:所述短肽为Fmoc-F、Fmoc-FF、Fmoc-FFF、Fmoc_Y、Nap-FF、Nap-FFKY、Fc_F，或其它通过π - jt堆积作用和氢键自组装凝胶化的芳香性短肽。7.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述实验条件中海藻酸钠的浓度为1 %?5%，金属离子的浓度为0.lmol/L?3mol/L，短肽的浓度为lmg/mL?20mg/mL。8.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述实验条件中临界凝胶温度为30?50。。。9.根据权利要求1所述的互穿网络水凝胶可直接用于亲水性小分子物质的包埋和控制释放。10.根据权利要求8所述，互穿网络水凝胶包埋的亲水性小分子物质包括罗丹明Β、5-氨基水杨酸和5-氟尿嘧啶。
【专利摘要】本发明公开了一种基于海藻酸和短肽的互穿网络水凝胶及其制备方法。该互穿网络水凝胶的特征在于具备不同凝胶化机理性质的两种材料联用。制备过程包括以下两个步骤：(1)利用短肽凝胶行为的温度响应性，在其临界凝胶温度以上混合海藻酸钠和短肽，首先通过加入多价金属离子得到第一网络多糖凝胶；(2)然后冷却至临界凝胶温度以下，短肽在第一网络之间通过π-π堆积作用和氢键自组装进一步凝胶化得到第二网络。本发明所公开的互穿网络水凝胶具有更致密的网络结构和更高的机械强度，其包容物不容易泄露，且便于设计多重响应性功能单元，实现利用不同物理刺激控制药物释放。
【IPC分类】C08J3/075, C08J3/24, C08L5/04
【公开号】CN105254932
【申请号】CN201510725704
【发明人】李娟 , 陈嘉慧, 刘又年, 孙晓毅
【申请人】中南大学
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2015年10月30日