一种红景天苷的合成方法及其中间体化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学合成领域，涉及一种天然产物的合成方法，更具体地说，涉及 一种红景天巧合成方法及其中间体化合物。
【背景技术】
[0002] 红景天巧（Sali化OSide)是红景天的有效成分，具有保护必血管系统、保护中枢 神经系统、抗病毒、抗肿瘤、抗衰老、抗福射、抗缺氧、抗损伤、活血化癒和改善免疫功能等多 种显著作用。红景天系景天科多年生草木或亚灌木植物，全草都可入药，其茎、根、花浸液 均呈红色得名，其储量随着人们大量采用而逐年减少，加之红景天植物中红景天巧含量低 (1.0% )，使得从红景天中提取红景天巧成本高，收率低和纯度差。
[0003]
[0004]目前，有关红景天巧的合成方法主要有W下几种：
[0005] 李国青等（李国青，李展.红景天巧合成方法的改进[J]，中国药物化学杂志， 1996,6(2) ; 136~137)报道一种红景天巧的合成方法，W居基苯己酸己醋为原料经予基保 护、氨化裡铅还原、与漠代己醜葡萄糖成巧、脱保护基等步骤，合成了红景天巧，反应过程要 求无水操作，后处理时产生大量的铅盐，造成环境污染，产率较低，成本较高.
[0006] 张H奇等（张H奇，尚刚伟，李中军，等.合成红景天巧的新途径[J]，中国药物化 学杂志，1997, 7(4) ;256~257)报道一种红景天巧的合成方法，用对漠苯酪经帰丙基化、环 氧化、糖巧化和脱保护基等步骤合成了红景天巧，此反应用到了催化剂硝酸银，成本较高且 已造成重金属污染。
[0007] 张莲姬（张莲姬，李雪梅，田官荣.红景天巧的合成[J].延边大学学报，2002， 28(2) ;97~98)报道了一种红景天巧的合成方法，W居基苯己酸为原料经走步合成了红景 天巧，此反应步骤较多，时间和成本消耗过大，产率不高，反应过程中用到的易燃的铅碳、氨 化裡铅。
[000引邓梅（邓梅，吴振刚，刘雪英，等.红景天巧及其类似物的合成[J].第四军医大学 学报，2007,28(16) :1501~1502)报道了一种红景天巧的合成方法，W对居基苯己酸为原 料经己醜化、测氨化钢还原、糖巧化、醇化反应合成了红景天巧，此工艺同样步骤较多，产率 较低，纯度较差。
[0009]中国专利申请CN201110184190.3报道了一种红景天巧的合成方法，W路易斯酸 为催化剂，醜基保护酪居基的苯己醇为糖基化受体，D-五己醜葡萄糖为糖基化供体，进行糖 基化反应，得到1-巧-(4-醜氧基苯基）己基]-2, 3,4,6-0-四己醜氧基-己醜氧基化喃葡 萄糖巧，然后在碱性条件下脱去醜氧基保护得到红景天巧，该方法在路易斯酸催化下反应 较慢，糖上的己醜保护基易和醜基保护的酪居基苯己醇发生醋化反应，致使糖巧化反应难W进行。
[0010] 中国专利申请CN200610053035. 7报道了一种红景天巧的合成方法，分子筛存在 下，由路易斯酸催化五己醜-分子筛-葡萄糖和对居基苯己醇在有机溶剂中糖巧化反应生 成四己醜化红景天巧，然后四己醜基红景天巧在甲醇钢的甲醇溶液中脱去己醜基得到红景 天巧。该方法由于没有保护酪居基，在糖巧化反应时选择性很差，撰基和酪居基、醇居基均 发生了糖巧化反应。
【发明内容】
[0011] 本发明人经研究开发了一种操作简单、条件温和、收率高且易于工业化的红景天 巧的合成方法，克服了现有技术中存在的不足。
[0012] 本发明的目的是提供一种红景天巧的合成方法。
[0013] 本发明的另一个目的是提供用于红景天巧合成中间体化合物。
[0014] 在本发明的实施方案中，本发明提供了一种红景天巧（即式I化合物）的合成方 法，包括如下步骤：
[0015] (1)W式（II)所示的醜基保护的葡萄糖醋和式（III)所示的4-酪居基用醜基保 护的4-居基苯己醇在路易斯酸催化下进行反应，得式（IV)所示的中间体；
[0017] (2)式（IV)所示的中间体在碱的存在下脱除醜基保护基得红景天巧；
[0019] 送里，在上述的式II和IV中，取代基Ri为异了醜基、特戊醜基或苯甲醜基；
[0020] Rz为CFsC(O)-,CFsS(O)Z-,对甲苯礙醜基，CHzClC(O)-,CHClzC(O)-,CClsC(O)-, CH3OC做C(0) -，CH3OC做-，CH3CH2OC做-，CH3CH2OC做C(0)-，苯甲醜基，间己醜氧基苯甲醜 基，更优选地为CFsC(0)-、或CFsS(0)2-;
[0021] 在上述的式III和式IV中，取代基Rs为异丙基、叔了基、或苯基。
[0022] 在本发明的实施方案中，本发明提供的红景天巧合成方法，其中，步骤（1)的反应 是在有机溶剂1中进行的。
[0023] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的红景天巧合成方法，包括如下步 骤：
[0024] (I)将式（II)所示的醜基保护的葡萄糖醋与式（III)所示的化合物用有机溶剂I 溶解，在10~25°C加入路易斯酸，10~6(TC反应至原料反应完毕；将反应液倒入水中，用 和水不互溶的有机溶剂2萃取，浓缩至干，用Cl~C4的焼醇、丙丽、己酸己醋、四氨巧喃、或 甲基叔了基離重结晶，得式（IV)所示的中间体；
[0026] (2)将式IV所示的中间体用C1-C4焼醇溶解，室温加入碱进行醇解，25~3(TC反 应至原料反应完毕；用氯化氨的C1-C4焼醇溶液中和至中性，过滤，40~6(TC减压浓缩，用C1-C4焼醇进行重结晶，25~6(TC减压干燥，得红景天巧；
[0028] 送里，式（II)、式（III)W及式（IV)中各个取代基的定义如上。
[0029] 在本发明提供的红景天巧的合成方法中，其中，步骤（1)中的所述路易斯酸为漠 化锋、漠化铜、H氣化测、氯化锋、氯化铁、氯化铅、或氯化亚铜、H氣甲礙酸H甲基娃醋中的 一种或多种，优选地，为漠化锋、或H氣化测。
[0030] 在本发明提供的红景天巧的合成方法中，其中，步骤（1)的有机溶剂1为四氨巧 喃、二甲基亚讽、甲基叔了基離、二甲基甲醜胺、二氯甲焼、己腊、硝基甲焼或H氯甲焼中的 一种或多种，优选地，为己腊、或二氯甲焼。
[0031] 在本发明提供的红景天巧的合成方法中，其中，步骤（1)的萃取用有机溶剂2为甲 基叔了基離、二氯甲焼、H氯甲焼或己酸己醋中的一种或多种的混合物，优选，为甲基叔了 基離。
[0032]在本发明提供的红景天巧的合成方法中，其中，步骤（1)的反应温度为10~ 60~，优选地为15~40~。
[0033] 在本发明提供的红景天巧的合成方法中，其中，步骤（2)的碱为氨氧化钢、氨氧化 钟、Cl~C4焼醇钢或钟中的一种或几种，优选地为甲醇钢或叔了醇钟。
[0034] 在本发明提供的红景天巧的合成方法中，其中，步骤（1)中式II所示化合物的 制备方法如下：五异了醜基或五特戊醜基葡萄糖用己酸溶解，滴加H氣化测溶液和酸酢 (Rs-C(0))2-0(送里，Rs的定义同式II)例如H氣己酸酢或H氣甲礙酸酢，加热回流，将反应 液倒入水中，析晶，抽滤，得到化合物II。
[0035] 在本发明提供的红景天巧的合成方法中，其中，步骤（1)中得到的式IV所示化合 物的重结晶溶剂为Cl~C4的焼醇、丙丽、己酸己醋、四氨巧喃、甲基叔了基離，优选甲醇或 己醇。
[0036] 在本发明实施方案中，本发明提供的一种红景天巧的合成方法，其中，所使用的式 II和式III所示化合物的合成方法如下：
[0037] 五异了醜或五特戊或五苯甲醜醜基葡萄糖的合成：
[0038] 将葡萄糖用化巧溶解，控温0~5糖滴加异了醜氯或特戊醜氯或苯甲醜氯，滴加完 毕，室温反应化，滴加甲醇破坏未反应的醜氯，用二氯甲焼萃取，水洗至中性，饱和氯化钢洗 涂，无水硫酸镇干燥，过滤，浓缩，甲醇溶解析晶，减压干燥，即得五醜基保护的葡萄糖。
[0039] 式II所示化合物可参照下列方法来合成：
[0040] 五异了醜基或五特戊醜基葡萄糖用冰己酸溶解，加入酸酢（Rs-C(0))2-0(送里，Rs 的定义同式II)例如H氣己酸酢或H氣甲礙酸酢，滴加0.1摩尔量H氣化测溶液，加热回 流，将反应液倒入水中，产生白色固体，抽滤，得到化合物II。
[0041] 式III所示化合物可参照下列方法来合成：
[0042] 将4-居基苯己醇用四氨巧喃溶解，加入等摩尔量的氨化钢，滴加等摩尔量的醜 氯，于0~fTC反应，反应完毕，使用饱和氯化钢浑灭，分液，浓缩至干，加入甲醇或己醇析 晶，得到式III所示化合物。
[0043] 另一方面，本发明提供了红景天巧合成的式II所示中间体化合物：
[0044]
[0045] 送里，取代基Ri为异了醜基、特戊醜基或苯甲醜基；
[0046] Rz为CFsC(O)-,CFsS(O)Z-,对甲苯礙醜基，CHzClC(O)-,CHClzC(O)-,CClsC(O)-, CH3OC做C(0) -，CH3OC做-，CH3CH2OC做-，CH3CH2OC做C(0)-，苯甲醜基，