20ml，氯化铅4. 5g，10~30°C反应12h，将反应体系倒入IL水中，用己酸己 醋300ml萃取，有机相水洗至中性，100mL饱和氯化钢洗涂，无水硫酸镇干燥，过滤，水浴 4(TC减压浓缩，甲醇析晶，室温减压干燥，得白色固体28. 5g，收率88. 7%/H-NMR(300MHz， CDC13) : 5 = 7. 42 ~7. ：34 (m，4H，CH)，5. 43 ~5. 40 (d, 1H，CH)，5. 36 ~5. 27 (m, 1H， CH)，4. 82 ~4. 75 (m，1H，CH)，4. 77 ~4. 69 (m，1H，CH)，4. 48 ~4. 39 (m，1H，CH)，4. 37 ~ 3. 99(m，2H，CH2)，3.86~3.77(m，2H，CH2)，2. 89 ~2.77(m，2H，CH2)，l. 28(s，9H，CH3)， I. 10 (s, 36H,CH3)O
[0109] 实施例8
[0110] (1)中间体II(Rl为苯甲醜基，32为；氣甲礙基）的合成
[0111] 向500mlH口瓶中加入60g(0.Imol)五苯甲醜葡萄糖，己酸300ml，H氣甲礙酸酢 28. 2g，H氣化测己離35ml，加热回流lOh，反应完毕，冷却，倒入IL水中析晶，过滤，水洗至 中性，601：减压干燥，得白色固体67邑，收率92%。电-醒1?(3001化，〔0(：13):5=8.42~ 8. 14 (m,8H，CH)，7.68~6.97 (m, 12H，CH)，6.74 (S，1H，CH)，5. 47 ~5. 38 (d，2H，CH)，4. 81 ~ 4. 74 (m, 2H，CH)，4. 22 ~4. 15 (m, 2H，邸2)。
[0112] (2)式IV所示化合物的合成（式III的酪居基为苯甲醜基保护，即化合物5)
[011引 向 500ml的H口瓶中加入中间体 1143. 7g(0. 06mol)，中间体III12.lg0). 05mol)，DMS0150ml，H氣甲礙酸H甲基娃醋3. 7g，50~60°C反应化，将反应体系倒入IL水中， 用H氯甲焼300ml萃取，有机相水洗至中性，100mL饱和氯化钢洗涂，无水硫酸镇干燥， 过滤，水浴4(TC减压浓缩，叔了醇重结晶，室温减压干燥，得白色固体68g，收率85 %， 1H-NMR(300MHz，CDC13) : 5 = 8. 43 ~8.21 (m, 2H，CH)，8.14 ~7. 97 (m, 8H，CH)，7. 64 ~ 7. 27 (m, 15H,CH)，7. 17 ~7. 05 (m，4H，CH)，5. 74 ~5. 72 (d，1H，CH)，5. 57 ~5. 48 (m，1H， CH)，5. 37 ~5. 29 (m，1H，CH)，4. 83 ~4. 79 (m, 1H，CH)，4. 32 ~4. 25 (m, 1H，CH)，3. 98 ~ 3. 87 (m, 2H,邸2)，3. 15 ~2. 94 (m, 2H,邸2)，2. 87 ~2. 82 (m, 2H,邸2)。
[0114] 实施例9
[011引 （1)中间体II(Rl为苯甲醜基，32为；氣甲礙基）的合成
[0116] 向500mlH口瓶中加入60g(0.1mol)五苯甲醜葡萄糖，己酸300ml，H氣甲礙酸酢 28. 2g，H氣化测己離35ml，加热回流lOh，反应完毕，冷却，倒入IL水中析晶，过滤，水洗至 中性，60°C减压干燥，得白色固体67g，收率92%。
[0117] (2)式IV所示化合物的合成（式III的酪居基为特戊醜基保护，即化合物4)
[011 引 向 500ml的H口瓶中加入中间体 1143. 7g(0. 06mol)，中间体mil.IgO). 05mol)，DMFlSOml，氯化铁3. 5g，25~30°C反应I比，将反应体系倒入IL水中，用H氯甲焼300ml 萃取，有机相水洗至中性，100mL饱和氯化钢洗涂，无水硫酸镇干燥，过滤，水浴4(TC减压浓 缩，异丙醇析晶，室温减压干燥，得白色固体68邑，收率85%，古-醒1?(3001化，〔0(：13):6 = 8. 44 ~8. 20 (m, 8H，CH)，7. 67 ~7. 55 (m, 12H，CH)，7. 33 ~7. 24 (m, 4H,CH)，6. 74 ~6. 71 (d, 1H，CH)，5. 67 ~5. 58 (m，2H，CH)，4. 87 ~4. 80 (m, 2H，CH)，4. 31 ~4. 25 (m, 2H，邸2)，3. 99 ~ 3. 85 (m,甜，邸2)，3. 14 ~2. 95 (m,甜，邸2)，2. 87 ~2. 81 (m, 1H,CH)，1. 57 (S, 9H,邸3)。
【主权项】
1. 一种红景天苷的合成方法，包括如下步骤： (1) 以式（II)所示的酰基保护的葡萄糖酯和式（III)所示的4-酚羟基用酰基保护的 4-羟基苯乙醇在路易斯酸催化下进行反应，得式（IV)所示的中间体；(2) 式（IV)所示的中间体在碱的存在下脱除酰基保护基得红景天苷；这里，在上述的式II和IV中，取代基&为异丁酰基、特戊酰基或苯甲酰基； R2 为CF3C(〇) -，CF3S(0) 2_，对甲苯磺酰基，CH2C1C(0) -，CHC12C(0) -，CC13C(0) -，CH30C(0)C(0)-，CH30C(0)-，CH3CH20C(0)-，CH3CH20C(0)c(ο)-，苯甲酰基，间乙酰氧基苯甲酰基，优选 地为CF3C(〇)-、或CF3S(0) 2-; 在上述的式III和式IV中，取代基民为异丙基、叔丁基、或苯基。2. 如权利要求1所述的方法，其中，步骤（1)的反应是在有机溶剂1中进行的。3. 如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（1)中所述路易斯酸为溴化锌、溴化铜、三 氟化硼、氯化锌、氯化铁、氯化铝、氯化亚铜、或三氟甲磺酸三甲基硅酯中的一种或多种。4. 如权利要求2所述的合成方法，其中，步骤（1)的有机溶剂1为四氢呋喃、二甲基亚 砜、甲基叔丁基醚、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、硝基甲烷或三氯甲烷中的一种或多种。5. 如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（1)的反应温度为10~60°C，优选地为 15 ~4(TC〇6. 如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤（2)所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、 C1~C4烷醇钠或钾中的一种或几种，优选地为甲醇钠或叔丁醇钾。7. 如权利要求1所述的合成方法，其包括如下步骤： (1) 将式（II)所示的酰基保护的葡萄糖酯与式（III)所示的化合物用有机溶剂1溶 解，在10~25°C加入路易斯酸，10~60°C反应至原料反应完毕；将反应液倒入水中，用和 水不互溶的有机溶剂2萃取，浓缩至干，用C1~C4的烷醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、或甲 基叔丁基醚重结晶，得式（IV)所示的中间体；(2) 将式IV所示的中间体用C1-C4烷醇溶解，室温加入碱进行醇解，25~30°C反应 至原料反应完毕；用氯化氢的C1-C4烷醇溶液中和至中性，过滤，40~60°C减压浓缩，用C1-C4烷醇进行重结晶，25~60°C减压干燥，得红景天苷；这里，式（II)、式（III)以及式（IV)中各个取代基的定义如权利要求1。8. 如权利要求7所述的合成方法，其中，步骤（1)的有机溶剂1为四氢呋喃、二甲基亚 砜、甲基叔丁基醚、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、硝基甲烷或三氯甲烷中的一种或多种； 步骤（1)的萃取用有机溶剂2为甲基叔丁基醚、二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或 多种，优选，为甲基叔丁基醚。9. 用于红景天苷合成的式II所示中间体化合物：这里，取代基&为异丁酰基、特戊酰基或苯甲酰基； R2 为CF3C(〇) -，CF3S(0) 2_，对甲苯磺酰基，CH2C1C(0) -，CHC12C(0) -，CC13C(0) -，CH30C(0)C(0) -，CH30C(0) -，CH3CH20C(0) -，CH3CH20C(0)c(ο)-，苯甲酰基，间乙酰氧基苯甲酰基，优选 地为cf3c(o)-、或cf3s(o)2-。10. 用于红景天苷合成的式IV所示中间体化合物：这里，取代基Ri为异丁酰基、特戊酰基或苯甲酰基； R；?为异丙基、叔丁基、或苯基。
【专利摘要】本发明公开了一种红景天苷的合成方法及其中间体化合物。该方法包括如下步骤：(1)对羟基保护的苯乙醇与酰基保护的葡萄糖酯在路易斯酸催化下在有机溶剂1中进行反应，得式(IV)所示的中间体；(2)将式(IV)所示的中间体在C1-C4烷醇中，在碱的存在下脱除酰基保护基，干燥，即得I；式(III)和(IV)中取代基的定义详见说明书。本发明的合成方法具有操作简单、条件温和、收率高且易于工业化的优点。
【IPC分类】C07H1/00, C07H15/18, C07H13/06, C07H13/08
【公开号】CN105294787
【申请号】CN201410339529
【发明人】郭建锋, 王孟华, 吕金良, 符义刚, 郑华章, 田峦鸢, 李莉娥, 郑炜, 杜文涛
【申请人】宜昌人福药业有限责任公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2014年7月16日