维生素d类似物及其制备方法和医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类全新的维生素D类似物及其制备方 法和医药用途。
【背景技术】
[0002] 包括糖尿病肾病和高血压肾病在内的慢性肾病是一种非常普遍，严重影响人民生 命健康的重大疾病，发病率高，且具有相当高的致死率。糖尿病肾病是糖尿病常见的并发 症，可发展成为慢性肾病，是糖尿病患者的主要死亡原因之一。临床特征为蛋白尿，渐进性 肾功能损害，伴随必肌肥厚，高血压，晚期出现严重肾功能衰竭甚至死亡。
[0003] 对于糖尿病肾病，临床上应用较多的为抗高血压药物，血管紧张素II受体枯抗 剂，譬如氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦等。送些药物对糖尿病肾病具有一定的预防和治疗作 用。研究表明，体内血管紧张素II直接参与了肾脏的进行性损害，它不仅通过影响全身及 肾脏局部的血液动力学，升高了肾小球内压力，而且还直接促进了多种细胞因子的生成和 细胞增殖或肥大W及基质蛋白的集聚，可引起肾小球硬化及系膜细胞肥大，导致尿蛋白渗 出。血管紧张素II还与肾小管病变有密切关系。氯沙坦及其他血管紧张素II受体枯抗剂 可明显降低肾内囊压力，扩张肾小球出入动脉，增加肾血流量，延缓肾小球滤过率下降，同 时显著减少肾小球巨瞻细胞及单核细胞侵润，抑制系膜细胞增殖和基质蛋白产生，防止肾 间质纤维化，减慢从微白蛋白尿到临床蛋白尿的进展速度，抑制前列腺素（PG)的合成，使 PGE2减少，降低肾小球系膜细胞内皮素mRNA的表达，减少内皮素的合成，抑制内皮素介导 的促系膜细胞生长作用，改善化+-K+-ATP酶活性。对糖尿病并发高血压患者，血管紧张素 II受体枯抗剂可有效减低血压，延缓动脉硬化，逆转必室肥厚，改善必脏功能，并可降低慢 性必率衰竭病人的死亡率。血管紧张素II受体枯抗剂对糖尿病肾病虽有一定治疗效果，但 疗效有限，且耐受性差，长期治疗疗效较差。同时可导致其他问题，如肾素代偿性升高，导致 进行性肾损伤。因此，开发既可降低糖尿病肾病蛋白尿，改善肾功能，又不对肾素-血管紧 张素系统（renin-angiotensinsystem,RA巧产生显著影响的药物已成为一个热口的研究 方向。
[0004] 动物实验研究表明维生素D对高糖诱导的肾损伤具有保护作用。维生素D可通 过激活维生素D受体介导的核因子kB(NF-kB)途径，抑制高糖诱导的肾素的表达。维 生素D及其类似物可通过抑制RAS而阻止糖尿病肾病肾损害。在目前的临床实践中，使 用较多的维生素D类药物为帕立骨化醇。一系列临床研究结果证实，帕立骨化醇对糖尿 病肾病尿蛋白具有非常显著的减低作用。其他临床试验表明，单独使用帕立骨化醇，或 与血管紧张素II受体枯抗剂联合用药，糖尿病肾病或其他慢性肾病患者尿蛋白均显著 下降(Kidneyetal. ,Antiproteinuriceffectoforalparicalcitolinchronic kidneydisease,KidneyInt. , 68(6), 2823-2828, 2005 ;化colaetal. ,Antiproteinuric effectofadd-onparicalcitolinCKDpatientsundermaximaltolerated inhibitionofrennin-angiotensinsystem:aprospectiveobservationalstudy，BMC Nephrology, 13, 2-7, 2012;PatrickH.Biggaretal.,VitaminD,chronickidney diseaseandsurviv曰1:曰pluripotenthormoneorjustanotherbonedrug? Pediatric化地rology, 26 (1),pp7-18, 2011)。该类药物降低糖尿病肾病尿蛋白疗效较好， 但高剂量使用仍然存在一定程度高血巧、高血磯副作用。送就影响了帕立骨化醇在治疗和 预防糖尿病肾病方面的应用。因此，开发新的能有效降低糖尿病肾病患者（W及高血压肾 病，或其他慢性肾病）尿白蛋白水平，且无高巧血症，高磯血症等副作用的维生素D受体激 动剂或正相调节剂具有重要意义。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一系列全新的维生素D类 似物化合物，该类化合物对维生素D受体具有较高选择性，降低尿白蛋白的效果更强，低或 者无高血巧/高血磯副作用，可单独使用，或与血管紧张素II受体枯抗剂联合使用，达到对 糖尿病肾病W及高血压肾病，或其他慢性肾病的治疗及预防作用。
[0006] 为了实现本发明的目的，本发明采取的技术方案如下：
[0007] 通式I所示的维生素D类似物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物：
[0008]
[0010] 其中，Ar代表双取代的苯环、化巧环、喔哇环、喔吩环、嗯哇环、化嗦环、化嗦环等芳 香杂环基团，两取代位点不限，所述两取代位点即为Ar在R中的结合位点；优选为双取代的 苯环、化巧环、喔哇环、嗯哇环。
[0011]R'代表氨或居基；
[001引 Ri代表氨或甲基；
[0013]Rz代表
环丙甲基、苯基或化巧基等基团；
[0014] R3代表氨或氨基；
[0015]R4代表单取代的直链焼姪、环状焼姪、芳姪或者芳香杂环基团，所述单取代位点即 为R4在R中的结合位点，其中直链焼姪的C数为1一6,环状焼姪为Η元环到走元环，芳姪为 苯或其取代物，芳香杂环为化巧、化嗦、化哇或者嗯哇类化合物；R4优选为苯基或环丙基或 甲基。
[0016] 本发明的通式I中具有代表性的化合物如下：
[0017]QR02501，QR02502，QR02503 和QR02504 :
[0018]
[00巧]本发明还提供了上述通式I所示的化合物的制备方法：
[0026] (1)、QR02501/QR02502/QR02503/QR02504 :本路线用QR02501-IN-000 与
成離后脱保护得到产物，其中，QR02501-IN-000具体合成参照Tetr址e化on Letters.Vol. 33,No. 21，1992, 2937-2940。合成路线如下：
[0027]
[0032]其中，
的合成参照US2013/0190290A1 和J.Med. Chem. 39(25)，4871-4878 ; 1996 ;
[0033] (2)、QR02505/QR02506/QR02507/QR02508 ;本路线用QR02505-IN-001 通过氧化 成丽，与丙快酸己醋反应，再与QR02505-IN-004进行WITTIG反应，后与
反应， 脱保护得到产物，其中QR02505-IN-001合成参考文献Steroids, 78(2013)，1003-1014，QR02505-IN-004 合成参考文献Tetr址e化onLetters.Vol. 33.No. 21.PP. 2937-2940, 1992 和Tetr址e化onLetters.Vol. 33.No. 21.pp. 2937-2940, 1992。合成路线如下：
[0034]
[0035]QR02505;Ri为甲基，Rz为
[0036]QR02506;Ri为氨，Rz为
[0037]QR02507;Ri为氨，Rz为苯基；
[0038]QR02508;Ri为氨，尺2 为
[0039] (3)、QR02509/QR02510/QR02511/QR02512 :本路线WQR02505 的中间体 QR02505-IN-003为原料与QR02509-IN-001进行WITTIG反应，再与
反应后，脱保 护得到产物，其中QR02509-IN-001的合成参考文献Tetr址e化onLetters.Vol. 33.No. 21.pp. 2937-2940, 1992。合成路线如下：
[0040]
[0041]QR02509;Ri为甲基，Rz为
[0042]QR02510;Ri为氨，Rz为
[0043]QR02511;Ri为氨，Rz为苯基；
[0044]QR02512;Ri为氨，Rz为
[0045] (4)QR02513/QR02514/QR02515/QR02516 ;本路线采用QR02513-IN-001 与己腊反 应后将保护基换成Η氣己醜基，再与QR02509-IN-001进行WITTIG反应，然后将氨基游离 出来与不同取代基的醜i
反应后脱保护得到产物，其中， Rs为保护的氨基，例如Boc、Cbz或Fmoc保护的氨基，QR02513-IN-001的合成参考文献Bioorganic&MedicinalQiemistryLetters,Vol. 3,No. 9,PP. 1855-1858, 1993.。合成路线 如下：
[0046]
[0047] QR02513屯为氨，Ra为环丙基；
[0048] QR02514;R3 为氨，R4为苯基；
[0049] QR02515屯为氨基，R4为甲基；
[0050] QR02516屯为氨基，R4为苯基。
[0051] 与现有技术相比，本发明技术方案的优点和有益效果在于：
[0052] 1、本发明首次公布了 一系列全新的维生素D类似物，主要包括；QR02501， QR02502,QR02503,QR02504,QR02505,QR02506,QR02507,QR02508,QR02509,QR02510, QR02511，QR02512,QR02513,QR02514,QR02515,QR02516。
[0053] 2、该类化合物能有效降低糖尿病肾病患者（W及高血压肾病，或其他慢性肾病） 尿白蛋白水平，保护肾脏功能，对糖尿病肾病（W及高血压肾病，或其他慢性肾病）具有有 效的治疗和预防作用。
[0054] 3、该类化合物无高巧血症，高磯血症等副作用，或副作用较小。
[0055] 4、该类化合物可单独使用，或与血管紧张素II受体枯抗剂等抗高血压药物联合 使用，达到对糖尿病肾病及高血压肾病，或其他慢性肾病）的治疗及预防作用。
【具体实施方式