比）作为溶媒，振荡混和均匀，给药前一晚小鼠禁食 12小时，空白组按体重灌胃给予溶媒，帕立骨化醇及16组受试化合物按体重3μg/kg灌胃 给药，厄贝沙坦每组按体重给药量为40mg/kg，给药1小时后取血液、尿液检测血尿素氮、肌 酢及尿微量白蛋白含量。全部数据甜表示，用SPSS软件统计分析数据，进行单因素方 差分析，WP<〇. 05为显著性差异。
[026引
[0269] 与空白组比较：冲<0.05, *冲<0.01 ;与帕立骨化醇+厄贝沙坦比较：胖<0.05， ##P<0.01
[0270] 实施例44
[0271] 本发明中所述的16个化合物对自发性高血压大鼠（SHR)的降尿蛋白实验 [027引将8周龄雄性甜R(高血压肾病模型）W及按体重随机分为18组，每组8只，即； 空白组、帕立骨化醇组、16个受试化合物组，化合物均用60%PEG400+40%生理盐水（体积 比）作为溶媒，振荡混和均匀，给药前一晚禁食12小时，空白组按体重灌胃给予溶媒，帕立 骨化醇及16组受试化合物按体重1. 5μg/kg灌胃给药，给药1小时后取血液、尿液检测血 尿素氮、肌酢及尿微量白蛋白含量。全部数据曲表示，用SPSS软件统计分析数据，进 行单因素方差分析，WP<0. 05为显著性差异。
[0273]
[0274] 与空白组比较：冲<0. 05, *冲<0. 01 ;与帕立骨化醇比较：胖<0. 05, #胖<0. 01
[0275] 实施例45
[0276] 本发明中所述的16个化合物联合血管紧张素II受体枯抗剂厄贝沙坦对甜R的 降尿蛋白实验：将8周龄雄性S皿W及按体重随机分为18组，每组8只，即；空白组、帕 立骨化醇+厄贝沙坦组、16个受试化合物分别与厄贝沙坦联合给药组，化合物均用60% PEG400+40%生理盐水（体积比）作为溶媒，振荡混和均匀，给药前一晚禁食12小时，空白 组按体重灌胃给予溶媒，帕立骨化醇及16组受试化合物按体重1. 5μg/kg灌胃给药，厄贝 沙坦每组按体重给药量为20mg/kg，给药1小时后取血液、尿液检测血尿素氮、肌酢及尿微 量白蛋白含量。全部数据^三±細表示，用SPSS软件统计分析数据，进行单因素方差分析， WP<0.05为显著性差异。
[0277]
[027引与空白组比较：冲<0.05, *冲<0.01 ;与帕立骨化醇+厄贝沙坦比较：胖<0.05， #胖<0. 01
[027引 实施例46
[0280] 高剂量给药血巧血磯测定实验
[0281] 将20周龄雄性II型糖尿病小鼠化/化小鼠按体重随机分为18组，每组8化即： 空白组、帕立骨化醇组、16个受试化合物组，化合物均用60%PEG400+40%生理盐水（体积 比）作为溶媒，振荡混和均匀，给药前一晚禁食12小时，空白组按体重灌胃给予溶媒，帕立 骨化醇及16组受试化合物按体重20μg/kg灌胃给药，给药1小时后取血，分离血清，用生 化分析仪测定血巧和血磯。全部数据W^±SD表示，用SPSS软件统计分析数据，进行单因 素方差分析，WP<〇. 05为显著性差异。
[0282]
[028引 与空白组比较：冲<0. 05, *冲<0. 01 ;与帕立骨化醇比较：胖<0. 05, ##P<0. 01
[0284] 实施例47
[0285] 联合给药高剂量血巧血磯测定实验
[0286] 将20周龄雄性II型糖尿病小鼠化/化小鼠按体重随机分为18组，每组8只，即； 空白组、帕立骨化醇+厄贝沙坦组、16个受试化合物分别与厄贝沙坦联合给药组，化合物均 用60%阳G400+40 %生理盐水（体积比）作为溶媒，振荡混和均匀，给药前一晚禁食12小 时，空白组按体重灌胃给予溶媒，帕立骨化醇及16组受试化合物按体重20μg/kg灌胃给 药，厄贝沙坦每组按体重给药量为40mg/kg，给药1小时后取血，分离血清，用生化分析仪测 定血巧和血磯。全部数据^占：涨表示，用SPSS软件统计分析数据，进行单因素方差分析， WP<0.05为显著性差异。
[0287]
[028引与空白组比较：冲<0.05, *冲<0.01 ;与帕立骨化醇+厄贝沙坦比较：胖<0.05，##P<0.01
[0289] 实施例48
[0290] 本发明中所述的16个化合物的药代动力学（PK)研究
[0291]给药剂量；2μg/kg
[0292] 给药体积；1血/kg
[0293] 药物浓度；2μg/mL(溶于体积比40%阳G400 ;60%生理盐水中）
[0294] 给药途径：静脉注射
[029引实验动物；136只雄性SD大鼠，分为17组，每组8只。动物体重为180-220邑。
[0296] 实验方案：自尾静脉给药后，分不同时间点收集血样，检测原形药物。
[0297] 原形药物的PK参数 [029引
[0299] 根据上述药动学数据可知，和对照帕立骨化醇相比，化合物QR02501-QR02516在 体内的吸收利用程度较好。
【主权项】
1. 通式I所示的维生素 D类似物：其中，Ar代表双取代的苯环、吡啶环、噻唑环、噻吩环、噁唑环、吡嗪环或哒嗪环基团，两 取代位点不限，所述两取代位点为Ar在R中的结合位点； R'代表氢或羟基； R1代表氢或甲基； 代表环丙甲基、苯基或批陡基； R3代表氢或氨基； R4代表单取代的直链烷烃、环状烷烃、芳烃或者芳香杂环基团，所述单取代位点即为R4 在R中的结合位点，其中，直链烷烃的C数为1一6,环状烷烃为三元环到七元环，芳烃为苯 或其取代物，芳香杂环为吡啶、吡嗪、吡唑或者噁唑类化合物。2. 根据权利要求1所述的维生素 D类似物，其特征在于：所述R代表所述Ar为双取代的苯环、吡啶环、噻唑环或噁唑环。3. 根据权利要求1所述的维生素 D类似物，其特征在于：所述Ar为4. 根据权利要求1所述的维生素 D类似物，其特征在于：所述R代表所 述R1代表氢或甲基，所述R2代表环丙甲基、苯基或吡啶基。5. 根据权利要求1所述的维生素 D类似物，其特征在于：所述R代表所述R3代表氢或氨基，所述R4为苯基或环丙基或甲基。6. -种权利要求3所述的通式I所示的维生素 D类似物的合成方法，采用成醚后脱保护得到产物，合成路线如下：7. -种权利要求1所述的维生素 D类似物的合成方法，采用通过氧化 成酮，与丙炔酸乙酯反应，再与进行WITTIG反应，后与反应， 脱保护得到产物，合成路线如下：其中Ri为甲基或氢，R2为8. -种权利要求1所述的维生素 D类似物的合成方法，采用为原料 与进行WITTIG反应，再与反应后，脱保护得到产物，合成路线如 下：其中Ri为甲基或氢，R2为9. 一种权利要求1所述的维生素 D类似物的合成方法，采用与乙 腈反应后将保护基换成三氟乙酰基，再与进行WITTIG反应，然后将氨基游 离出来与不同取代基的酰氯反应后脱保护得到产物，合成 路线如下：其中，R；5为氢或氨基，R4为环丙基、苯基或甲基，R5为保护的氨基。10. 权利要求1-5中任一所述的维生素 D类似物在药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶 型物。11. 权利要求1-5中任一所述的维生素 D类似物及根据权利要求6-9中任一所述的合 成方法合成的维生素 D类似物在制备预防或治疗糖尿病肾病的药物中的应用。12. 权利要求1-5中任一所述的维生素 D类似物及根据权利要求6-9中任一所述的合 成方法合成的维生素 D类似物在制备预防或治疗高血压肾病的药物中的应用。13. 权利要求1-5中任一所述的维生素 D类似物及根据权利要求6-9中任一所述的 合成方法合成的维生素 D类似物在联合血管紧张素 II受体拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、 β_受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI，普利类）等其他抗高血 压药物，以及联合降血糖药物包括双胍类降糖药、磺脲类降糖药（SU)、噻唑烷二酮类药物 (TZDs)、格列奈类药物、α -糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4(DPP-IV)抑制剂、胰高糖素样多 肽-I(GLP-I)受体激动剂、中药降糖主要药物、胰岛素及其类似药制备预防或治疗糖尿病 肾病的药物中的应用。14. 权利要求1-5中任一所述的维生素 D类似物及根据权利要求6-9中任一所述的 合成方法合成的维生素 D类似物在联合血管紧张素 II受体拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、 β_受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI，普利类），等其他抗高血 压药物，以及联合降血糖药物包括双胍类降糖药、磺脲类降糖药（SU)、噻唑烷二酮类药物 (TZDs)、格列奈类药物、α -糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4 (DPP-IV)抑制剂、胰高糖素样多 肽-I(GLP-I)受体激动剂、中药降糖主要药物、胰岛素及其类似药制备预防或治疗高血压 肾病的药物中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一类维生素D类似物及其制法和用途。该类化合物是在维生素D结构基础上进行优化，通过体外内筛选，获得对维生素D受体活性高、降尿白蛋白效果强、无或低高血钙/高血磷副作用的一类新化合物；可单独或与血管紧张素II受体拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、β-受体阻滞剂、钙通道拮抗剂或血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI，普利类）等其他抗高血压药联合使用，以及与降血糖药物包括双胍类降糖药、磺脲类降糖药、噻唑烷二酮类药物、格列奈类药物、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4抑制剂、胰高糖素样多肽-1受体激动剂、中药降糖主要药物、胰岛素及其类似药联合使用，达到对糖尿病肾病、高血压肾病或其他慢性肾病的治疗及预防作用。
【IPC分类】C07D263/32, C07D277/24, A61P9/12, C07D213/30, A61P3/10, C07D213/75, A61P13/12, C07C401/00
【公开号】CN105348163
【申请号】CN201410405720
【发明人】葛建, 马建义, 吴荣福, 刘洲亚, 王朝东
【申请人】武汉启瑞药业有限公司, 武汉中有药业有限公司, 武汉朗来科技发展有限公司
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2014年8月18日