施例22
[0158]QR02509 的合成
[0159]
[0160] 详细操作参照QR02505的合成，投料300mg，得到产物180mg，收率84%。
[0161]MS(ESI,M+1) :562. 4
[0162] 实施例23
[0163]QR02510-IN-003 的合成
[0164]
[0165] 详细操作参照QR02505-IN-006的合成，投料500mg，得到产物370mg，收率70%。 [016引MS(ESI,M+1) :682. 5
[0167]实施例24 [016引QR02510的合成
[0169]
[0170] 详细操作参照QR02505的合成，投料150mg，得到产物70mg，收率70%。
[0171]MS(ESI,M+1) :454. 3
[0172] 实施例25
[0173]QR02511-IN-003 的合成
[0174]
[0Π5]详细操作参照QR02505-IN-006的合成，投料500mg，得到产物450mg，收率82%。 [017引MS(ESI,M+1) :704. 5
[0177]实施例26 [017引QR02511的合成
[0179]
[0180] 详细操作参照QR02505的合成，投料170mg，得到产物70mg，收率61 %。
[0181]MS(ESI,M+1) :476. 3
[0182] 实施例27
[0183]QR02512-IN-003 的合成
[0184]
[0185] 详细操作参照QR02505-IN-006的合成，投料300mg，得到产物170mg，收率52%。
[0186]MS(ESI,M+1) :705. 5
[0187] 实施例28
[018引QR02512的合成
[0189]
[0190] 详细操作参照QR02505的合成，投料150mg，得到产物62mg，收率61 %。
[0191]MS(ESI,M+1) :477. 3
[0192] 实施例29
[0193]QR02513-IN-002 的合成
[0194]
[019引 将QR02513-IN-001(10g，35. 66mmol，leq)溶解在己腊巧0ml)中，冷却到(TC，加入 浓硫酸（98% )7克，温度升到室温反应5小时，加入己酸己醋（150ml)，饱和碳酸氨钢溶液 巧0ml)洗涂反应液两遍，干燥浓缩得到粗品，柱层析（石油離：己酸己醋=10:1-2:1)得到 产物6.4g，收率56%。
[019引 MS(ESI,M+1) :322. 2
[0197] 实施例30
[0198]QR02513-IN-003 的合成
[0199]
[0200] 将9尺02513-抑-002(5邑，15.5臟〇1，169)溶解在己醇巧01111)中，加入37%浓盐酸 (10ml)，回流反应5小时，浓缩至干，加入；氣己酸酢（20ml)，室温反应过夜，浓缩得到粗 品，柱层析（石油離：己酸己醋=10:1-2:1)得到产物5. 3g，收率91 %。
[020UMS(ESI,M+1) :376. 2
[0202] 实施例31
[020引 QR02513-IN-004 的合成
[0204]
[0205] 详细操作参照QR02505-IN-005的合成，投料6. 5g，得到产物7. 5g，收率59%。
[0206]MS(ESI,M+1) :728. 5
[0207]实施例32
[020引 QR02513-IN-005 的合成
[0209]
[0210]将QR02513-IN-004(3g，4.Immol，leq)溶解于己醇（30ml)中，加入 5 % 盐酸 巧ml)，室温反应2小时，加入饱和碳酸氨钢溶液（10ml)，己酸己醋（150ml)，分液，有机相干 燥浓缩得到产物2. 5g，收率96%。
[0211] MS(ESI,M+1) :632. 5 [0引引实施例33
[021引 QR02513-IN-006 的合成
[0214]
[021引将QR02513-IN-005(lg, 1. 58mmol,leq)溶解于丙丽（10ml)中，加入碳酸钟（Ig)，环丙己醜氯（280mg，2. 37mmol，1. 5eq)，室温反应5小时，过滤有机相干燥浓缩得粗品，柱 层析（石油離：己酸己醋=10:1-2:1)得到产物500mg，收率44%。
[0引引MS(ESI,M+1) :714. 5[0217]实施例34 [021引QR02513的合成 [0219]
[0220] 具体操作参照QR02505的合成，投料300mg，得到产物120mg，收率57%。
[022UMS巧SI,M+1) :500. 4
[0222] 实施例35 [022引 QR02514-IN-006 的合成
[0224]
[02幼具体操作参照QR02513-IN-006的合成，投料llOmg，得到产物70mg，收率54%。 [022引MS(ESI,M+1) :750. 5 [0227]实施例36 [022引QR02514的合成
[0229]
[0230] 具体操作参照QR02505的合成，投料170mg，得到产物92mg，收率76%。
[023U MS巧SI,M+1) :536. 4
[0232]实施例37
[023引 QR02515-IN-006 的合成
[0234]
[023引 将QR02513-IN-005(lg，1.58mmol，leq)溶解于N，N-二甲基甲醜胺（10ml)中，依 次加入HATU(中文名称；2- (7-氮杂-IH-苯并二氮哇-1-基）-1, 1, 3, 3-四甲基脈六氣磯酸 醋，0. 66g，1.7mmol，l.leq)，化合物l(320mg，1.7mmol，1.leq)，4-二甲氨基化巧（lOmg，）， 室温反应5小时，加入己酸己醋150ml，饱和碳酸氨钢溶液100ml，分液，有机相干燥，浓缩 至干，柱层析（石油離：己酸己醋=10:1-1:1)得到产物590mg，收率46%。
[023引 MS巧SI，M+1) :803. 6
[0237]实施例38[023引 QR02515的合成
[0239]
[0240]将QR02515-IN-006(0. 5g，0. 6mmol，leq)溶解于异丙醇（10ml)中，加入 2M硫酸 5 毫升，室温反应5小时，加入己酸己醋150ml，饱和碳酸氨钢溶液100ml，分液，有机相干燥， 浓缩至干，柱层析（石油離：己酸己醋=5:1-1:2)得到产物200mg，收率70%。
[024UMS(ESI,M+1) :489. 4[0242]实施例39 [024引 QR02516-IN-006 的合成
[0244]
[024引具体操作参照QR02515-IN-006的合成，投料400mg，得到产物470mg，收率86%。
[0246]MS(ESI,M+1) :865. 6
[0247] 实施例40
[024引 QR02516的合成
[0249]
[0250] 具体操作参照QR02515的合成，投料210mg，得到产物llOmg，收率82%。
[0巧^MS巧SI，M+1) :551. 4 [0巧2] 实施例41
[0253] 本发明中所述的16个化合物与维生素D受体（VDR，下同）的亲和性实验 [0巧4] 1、实验材料：
[0巧5] PolarScreen?VDRCompetitorAssay试剂盒（购自LifeTechnologies公司）、 阳性对照帕立骨化醇（购自SIGMA)、DMSO购自国药集团上海化学试剂公司。
[0巧6] 2、实验方法：
[0巧7]各化合物用DMS0溶解，梯度稀释成0. 001nM、0. 01nM、0.lnM、lnM、10nM、100nM、lOOOnM，在384孔板中每种化合物每个浓度做Η个重复，再依次按照化larScreen?VDR CompetitorAssay试剂盒（800χ20μΙassays,购自LifeTechnologies公司）的说明 加入各种试剂，整个过程避光操作，加完试剂将孔板密封避光室温25°C赔育6小时，采用 Tecan酶标仪检测激发波长535nm，发射波长590nm处的英光偏振值，检测数据用GraphPad Prisms. 0软件计算半数有效浓度巧C日。）值。
[0258] 表1本发明化合物对VDR的亲和力 [0 巧 9]
[0260] 实施例42
[0261] 本发明中所述的16个化合物对糖尿病肾病小鼠的降尿蛋白实验：
[026引将20周龄雄性II型糖尿病小鼠化/化小鼠按体重随机分为18组，每组8化即： 空白组、帕立骨化醇组、16个受试化合物组，化合物均用60 %PEG400+40%生理盐水（体 积比）作为溶媒溶解，振荡混和均匀，给药前一晚小鼠禁食12小时，空白组按体重灌胃给予 溶媒，帕立骨化醇及16组受试化合物按体重3μg/kg灌胃给药，给药1小时后取血液、尿液 检测血尿素氮、肌酢及尿微量白蛋白含量。全部数据W吉:SD表示，用SPSS软件统计分析数 据，进行单因素方差分析，WP<0. 05为显著性差异。
[0263]
[0264] 与空白组比较：冲<0. 05, *冲<0. 01 ;与帕立骨化醇比较：胖<0. 05, #胖<0. 01
[0265] 实施例43
[0266] 本发明中所述的16个化合物联合血管紧张素II受体枯抗剂厄贝沙坦对糖尿病肾 病小鼠的降尿蛋白实验：
[0267] 将20周龄雄性II型糖尿病小鼠化/化小鼠按体重随机分为18组，每组8化即： 空白组、帕立骨化醇+厄贝沙坦组、16个受试化合物分别与厄贝沙坦联合给药组，化合物 均用60%PEG400+40%生理盐水（体积