一种利培酮晶i型物质的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种利培酬晶I型物质的制备方法，属于医药化工领域。
【背景技术】
[0002] 利培酬在化学结构上属于苯并异恶挫衍生物，其化学名称为3-巧-[4-(6-氣-1， 2-苯并异恶挫-3-基）-1-赃晚基]乙基]-6, 7,8,9-四氨-2-甲基-4H-化晚并[1,2-曰] 喀晚-4-酬，其分子式为C2化师4〇2,其结构式如下：
[0003]
[0004] 利培酬1984年由比利时扬森制药公司开发，商品名为"维思通"巧isperdal)。主 要用于治疗急性和慢性精神分裂症，特别是对阳性及阴性症状及其伴发的情感症状（如焦 虑、抑郁等）有较好的疗效。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状。对于急性期治疗有 效的患者，在维持期治疗中，利培酬可继续发挥其临床疗效。 阳005] 美国专利US20020115672和US20020115673公开了利培酬A晶型和利培酬B晶 型（本申请中对应称之为晶I型和晶II型）及其制备方法，其中晶I型更稳定，更宜于药 用（参见US20020193386A1)。上述美国专利和其它文献报道的单一晶型利培酬的制备是将 混合晶型的利培酬用有机溶剂，例如异丙醇，乙腊，DMF等加热溶解，然后根据溶液冷却速度 的不同分别得到晶I型和晶II型。晶I型的2Θ角特征峰在14.08°、18. 32°、18. 76°、 19. 64。、21. 12。、23. 04。和 28. 84。，晶II型的 2Θ角特征峰在13. 64。、17. 32。、 18. 16°、21. 60°、27. 44°。该方法存在操作繁琐，难W得到较纯的单一晶型，要使用大量 的有毒有机溶剂，且溶剂难于回收，成本高，给劳动保护带来一定的困难，且对环境有不利 的影响等问题。
【发明内容】
[0006] 本发明为解决上述【背景技术】中的问题提供一种利培酬晶I型物质的制备方法，该 方法减少了有毒有机溶剂的使用，并且便于溶剂的回收再利用。
[0007] 本发明为进一步解决上述【背景技术】中的问题提供一种利培酬晶I型物质的制备 方法，制备步骤为：1)纯化，将利培酬粗品、水、乙醇、吸附剂混合，在60~85°C，揽拌下，加 热回流1~2小时，然后趁热过滤除去吸附剂；所述利培酬粗品：水：乙醇：吸附剂=1 :5~ 10 :3~6:0. 005 ~0. 03 ;
[000引。析晶，将所得滤液置于75~85°C下加热蒸馈3~6小时，可得到回收的乙醇， 溶液中有白色晶体析出；蒸馈完成后，将逐渐将溶液冷却至10~30°c，保溫4~8小时，设 定降溫速率为5°C/min;过滤，洗涂，干燥得利培酬晶I型物质。
[0009]所得利培酬晶I型物质经X射线衍射表征得2Θ角特征峰在14. 08°、18. 32°、 18. 76。、19. 64。、21. 12°、23. 04° 和 28.84。。
[0010] 更进一步，所述吸附剂为分子筛、活性炭、娃藻±中的一种或几种，优选为娃藻±。
[0011] 更进一步，所述纯化过程为在75°C下，加热回流1. 5小时。
[0012] 更进一步，所述物料的重量比为利培酬粗品：水：乙醇：吸附剂=1 :7~9 :4~ 5. 5 :0. 01 ~0. 02。
[0013] 更进一步，所述物料的重量比优选为利培酬粗品：水：乙醇：吸附剂=1 :8 :5 : 0. 012。
[0014] 更进一步，所述析晶过程将滤液置于77~82°C下加热蒸馈4~5. 5小时；蒸馈完 成后，将溶液逐渐冷却至20~28°C，保溫5~7小时。
[0015] 更进一步，所述析晶过程将滤液置于79°C下加热蒸馈5小时；蒸馈完成后，将溶液 逐渐冷却至25C,保溫6小时。
[0016] 除了上面所描述的本发明解决的技术问题、构成技术方案的技术特征W及由运些 技术方案的技术特征所带来的优点之外，本发明所能解决的其他技术问题、技术方案中包 含的其他技术特征W及运些技术特征所带来的优点，将作进一步详细的说明。
[0017] 本发明具有的优点和积极效果是：由于本发明采用如上技术方案，使用水和乙醇 的混合溶剂，减少了有机溶剂的使用，且乙醇无毒，溶剂易于回收可降低成本，所得利培酬 晶I型物质的纯度可达99. 62%。
【具体实施方式】
[0018] 下面对本发明的【具体实施方式】作进一步说明。在此需要说明的是，对于运些实施 方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明 各个实施方式中设及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可W相互组合。
[0019] 实施例1
[0020] 将利培酬粗品lOOg、水800g、乙醇500g、娃藻± 12g混合，在75。揽拌下，加热回 流1. 5小时，然后趁热过滤除去吸附剂；将所得滤液置于79°C下加热蒸馈5小时，可得到回 收的乙醇，蒸馈完成后，将逐渐将溶液冷却至25°C，保溫6小时，设定降溫速率为5°C/min， 过滤，洗涂，干燥得利培酬晶I型物质，利培酬晶I型物质的纯度为99. 62%。 阳OW 实施例2
[0022] 将利培酬粗品lOOg、水700g、乙醇400g、分子筛lOg混合，在60°C，揽拌下，加热回 流2小时，然后趁热过滤除去吸附剂；将所得滤液置于75°C下加热蒸馈6小时，可得到回收 的乙醇，蒸馈完成后，将逐渐将溶液冷却至l〇°C，保溫4小时，设定降溫速率为5°C/min,过 滤，洗涂，干燥得利培酬晶I型物质，利培酬晶I型物质的纯度为98. 24%。 阳〇2引 实施例3
[0024] 将利培酬粗品lOOg、水900g、乙醇550g、活性炭20g混合，在85°C，揽拌下，加热回 流1小时，然后趁热过滤除去吸附剂；将所得滤液置于85°C下加热蒸馈4小时，可得到回收 的乙醇，蒸馈完成后，将逐渐将溶液冷却至30°C，保溫8小时，设定降溫速率为5°C/min,过 滤，洗涂，干燥得利培酬晶I型物质，利培酬晶I型物质的纯度为98.12%。 阳〇2引 实施例4
[0026] 将利培酬粗品lOOg、水500g、乙醇300g、娃藻± 5g混合，在60。揽拌下，加热回 流2小时，然后趁热过滤除去吸附剂；将所得滤液置于77°C下加热蒸馈5. 5小时，可得到回 收的乙醇，蒸馈完成后，将逐渐将溶液冷却至20°C，保溫5小时，设定降溫速率为5°C/min， 过滤，洗涂，干燥得利培酬晶I型物质，利培酬晶I型物质的纯度为97. 56%。
[0027] 实施例5 阳02引将利培酬粗品lOOg、水化g、乙醇600g、娃藻± 30g混合，在85。揽拌下，加热回 流1小时，然后趁热过滤除去吸附剂；将所得滤液置于82°C下加热蒸馈4小时，可得到回收 的乙醇，蒸馈完成后，将逐渐将溶液冷却至28°C，保溫7小时，设定降溫速率为5°C/min,过 滤，洗涂，干燥得利培酬晶I型物质，利培酬晶I型物质的纯度为97. 23%。
[0029] 实施例6
[0030] 将利培酬粗品lOOg、水800g、乙醇500g、娃藻± 12g混合，在75。揽拌下，加热回 流1. 5小时，然后趁热过滤除去吸附剂；将所得滤液置于79°C下加热蒸馈5小时，可得到回 收的乙醇，蒸馈完成后，将逐渐将溶液冷却至25°C，保溫6小时，设定降溫速率为5°C/min， 过滤，洗涂，干燥得利培酬晶I型物质，利培酬晶I型物质的纯度为99. 59%。 阳0川实施例7
[0032] 将利培酬粗品lOOg、水700g、乙醇400g、分子筛lOg混合，在60°C，揽拌下，加热回 流2小时，然后趁热过滤除去吸附剂；将所得滤液置于75°C下加热蒸馈6小时，可得到回收 的乙醇，蒸馈完成后，将逐渐将溶液冷却至l〇°C，保溫4小时，设定降溫速率为5°C/min,过 滤，洗涂，干燥得利培酬晶I型物质，利培酬晶I型物质的纯度为98. 46%。 阳〇3引 实施例8
[0034] 将利培酬粗品lOOg、水900g、乙醇550g、活性炭20g混合，在85°C，揽拌下，加热回 流1小时，然后趁热过滤除去吸附剂；将所得滤液置于85°C下加热蒸馈4小时，可得到回收 的乙醇，蒸馈完成后，将逐渐将溶液冷却至30°C，保溫8小时，设定降溫速率为5°C/min,过 滤，洗涂，干燥得利培酬晶I型物质，利培酬晶I型物质的纯度为97. 96%。 阳0对实施例9
[0036] 将利培酬粗品lOOg、水500g、乙醇300g、娃藻± 5g混合，在60°C，揽拌下，加热回 流2小时，然后趁热过滤除去吸附剂；将所得滤液置于77°C下加热蒸馈5. 5小时，可得到回 收的乙醇，蒸馈完成后，将逐渐将溶液冷却至20°C，保溫5小时，设定降溫速率为5°C/min， 过滤，洗涂，干燥得利培酬晶I型物质，利培酬晶I型物质的纯度为97. 64%。
[0037]实施例10 阳03引将利培酬粗品lOOg、水化g、乙醇600g、娃藻± 30g混合，在85。揽拌下，加热回 流1小时，然后趁热过滤除去吸附剂；将所得滤液置于82°C下加热蒸馈4小时，可得到回收 的乙醇，蒸馈完成后，将逐渐将溶液冷却至28°C，保溫7小时，设定降溫速率为5°C/min,过 滤，洗涂，干燥得利培酬晶I型物质，利培酬晶I型物质的纯度为97. 29%。
[0039] W上对本发明的实施方式作出详细说明，但本发明不局限于所描述的实施方式。 对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明的原理和精神的情况下对运些实施方式 进行多种变化、修改、替换和变形仍落入在本发明的保护范围内。
【主权项】
1. 一种利培酮晶I型物质的制备方法，制备步骤为：1)纯化，将利培酮粗品、水、乙醇、 吸附剂混合，在60~85°C，搅拌下，加热回流1~2小时，然后趁热过滤除去吸附剂；所述 利培酮粗品：水：乙醇：吸附剂=1 :5~10 :3~6 :0. 005~0. 03 ; 2)析晶，将所得滤液置于75~85°C下加热蒸馏3~6小时，可得到回收的乙醇，溶液 中有白色晶体析出；蒸馏完成后，将逐渐将溶液冷却至10~30°C，保温4~8小时，设定降 温速率为5°C/min;过滤，洗涤，干燥得利培酮晶I型物质； 所得利培酮晶I型物质经X射线衍射表征得2Θ角特征峰在14.08°、18.32°、 18.76。、19.64。、21.12°、23.04°和 28.84。。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述吸附剂为分子筛、活性炭、硅藻 土中的一种或几种，优选为娃藻土。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述纯化过程为在75°C下，加热回流 1. 5小时。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述物料的重量比为利培酮粗品： 水：乙醇：吸附剂=1 :7~9 :4~5. 5 :0· 01~0· 02。5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述物料的重量比优选为利培酮粗 品：水：乙醇：吸附剂=1 :8 :5 :0. 012。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述析晶过程将滤液置于77~82°C 下加热蒸馏4~5. 5小时；蒸馏完成后，将溶液逐渐冷却至20~28°C，保温5~7小时。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述析晶过程将滤液置于79°C下加 热蒸馏5小时；蒸馏完成后，将溶液逐渐冷却至25°C，保温6小时。
【专利摘要】本发明提供一种利培酮晶I型物质的制备方法，制备步骤为：1)纯化，将利培酮粗品、水、乙醇、吸附剂混合，在60～85℃，搅拌下，加热回流1～2小时，然后趁热过滤除去吸附剂；所述利培酮粗品：水：乙醇：吸附剂＝1：5～10：3～6：0.005～0.03；2)析晶，将所得滤液置于75～85℃下加热蒸馏3～6小时，可得到回收的乙醇，溶液中有白色晶体析出；蒸馏完成后，将逐渐将溶液冷却至10～30℃，保温4～8小时，设定降温速率为5℃/min；过滤，洗涤，干燥得利培酮晶I型物质。所用溶剂无毒、易回收，所得利培酮晶I型物质的纯度可达99.62％。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN105367570
【申请号】CN201510896529
【发明人】张智强, 王凯, 李连启, 刘亚梅, 马克, 宋金津, 李果, 任晓峰, 李静雅
【申请人】天津市亨必达化学合成物有限公司
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2015年12月8日