利伐沙班晶iv型物质及制备方法和其组合物与用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及发现了利伐沙班在固体状态下存在的一种晶IV型固体物质状态形 式；涉及发明了晶IV型的制备方法；涉及发明了含有利伐沙班晶IV型及含任意非零比例 晶IV型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及利伐沙班晶IV型物质作为药物有效成分， 在制备治疗和预防必脑血管及肢体末梢循环中血栓形成疾病的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 利伐沙班化学名为；5-氯-N-((巧巧-2-氧-3-(4-(3-氧-4-吗晰基-)苯 基）-1，3-恶哇焼-5-基）-甲基）-2-喔吩酸醜胺，其结构式如下所示，是由拜耳医药公司 研发的治疗和/或预防血栓性疾病的药物，该化合物是凝血因子Xa的低分子量可口服给药 抑制剂，可用于治疗和/或预防各种血栓性疾病。
[0003]
[0004] 利伐沙班分子结构式
[0005] 在国际专利W02007/039132(中国同族专利CN101282968)公开了A·格鲁南伯格 等发明的"新型多晶态形式和非晶态形式的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-(4-(3-氧-4-吗晰 基-)苯基）-1,3-恶哇焼-5-基）-甲基）-2-喔吩酸醜胺"。其发明涉及了利伐沙班晶I、 晶II、晶III、利伐沙班一水合物、无定型、NMP溶剂合物、THF包合物及其制备方法。
[0006] 在国际专利W02010/075631(中国同族专利CN102292332A)公开了普拉布达 斯?博得瑞等发明的"5-氯-N-{[ (5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗晰-4-基）苯基]嗯哇 焼-5-基]-甲基}喔吩-2-甲醜胺的多晶型物"。其发明涉及了利伐沙班晶AP0-A及其制 备方法。
[0007] 在国际专利W02012004245公开了SandozAG发明的"利伐沙班二水合物"。其发 明涉及了利伐沙班甲酸合物、二水合物及其制备方法。
[0008] 在国际专利W02013041651公开了Tesson发明的"利伐沙班新晶型及其制备方 法"。其发明涉及了利伐沙班晶Bi、B2、E及其制备方法。
[0009] 在国际专利W02009/149851(中国同族专利CN102056923)公开了A·格鲁南伯格 等发明的"利伐沙班和丙二酸的新的共晶体化合物"。其发明涉及了利伐沙班和丙二酸共晶 体的制备方法。
[0010] 在国际专利W02013/054146公开了"新共晶在制备药物成分中的应用"。其发明涉 及了利伐沙班分别与草酸及Y-环糊精形成共晶体的制备方法。
[0011]本发明的研究目的是从利伐沙班的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛 选技术、晶型生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存 在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗 效的利伐沙班的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从利伐沙班固体药 物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。
【发明内容】
[0012] 本发明目的之一：提供利伐沙班晶IV型固体物质存在状态和描述方式。
[0013] 本发明目的之二：提供利伐沙班晶IV型固体物质的制备方法。
[0014] 本发明目的之Η;提供含有利伐沙班晶IV型纯品、或含有任意非零比例晶IV型的 混合晶型的固体药物及其组合物。
[0015] 本发明目的之四；提供使用利伐沙班晶IV型固体物质作为药物活性成分的药物 组合物，其每日用药剂量在Img~60mg范围内。
[0016] 本发明目的之五；提供使用利伐沙班晶IV型固体物质作为药物活性成分原料而 制备开发出供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释或控释制剂药物。
[0017] 本发明目的之六：提供利伐沙班晶IV型固体物质在治疗疾病过程中由于晶型物 质而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用。
[0018] 本发明目的之走；提供使用利伐沙班晶IV型固体物质作为活性成分原料，在制备 治疗和预防必脑血管及肢体末梢循环中血栓形成疾病的药物中的应用。
[0019] 本发明提供了利伐沙班化合物在固体状态下的晶IV型固体物质形式，晶IV型样 品的制备方法；发现使用利伐沙班化合物的晶IV型物质作为活性成分制备开发出的药物 及其组合物用于制备治疗和预防必脑血管及肢体末梢循环中血栓形成疾病的药物中的应 用。
[0020] 技术特征
[0021] 1.利伐沙班的晶IV型固体样品形态特征：
[0022] 1. 1本发明涉及的利伐沙班晶IV型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射 分析采用化K。福射实验条件时，表现为衍射峰位置；2-Theta值（° )或d值(A)和衍射峰 相对强度：峰高值化ei曲t%)或峰面积值（Area%)具有如下特征峰值时的固体物质（表 1，图1):
[0023] 表1利伐沙班晶IV型样品的粉末X射线衍射峰值
[0024]
ο
[00巧]1.2本发明涉及的利伐沙班晶IV型固体物质，其特征在于，使用红外光谱进行分 析时在 3356、3335、3093、3046、2974、2938、2866、2162、1767、1739、1725、1652、1632、1554、 1517、1467、1427、1409、1402、1380、1343、1323、1302、1287、1239、1220、1143、1120、1090、 1074、1064、1052、1023、1016、991、956、932、921、900、893、863、844、823、807、775、755、749、 727、710、687、676、657cm1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为 ±2cm1。（图。。
[0026] 1.3根据权利要求1所述的利伐沙班晶IV型固体物质，其特征在于，使用差示扫描 量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟l〇°C的DSC图谱中存在1个放热峰和1个吸 热峰分别在15(TC±3°C和231±3°C处（图3)。
[0027] 2.利伐沙班晶IV型样品的制备方法特征：
[0028] 2. 1本发明涉及的利伐沙班晶IV型固体物质的制备方法，其特征在于，使用含 因素的单一溶剂系统将利伐沙班样品完全溶解后，并经环境湿度10%~75%、水浴温度 1(TC~7(TC、常压或真空条件下去除溶剂方法获得利伐沙班晶IV型固体样品；其中含因素 的单一溶剂优选为二氯甲焼和氯仿。
[0029] 2. 2本发明涉及的利伐沙班晶IV型固体物质的制备方法，其特征在于，使用含因 素的溶剂与醇类、離类、丽类、己腊或己酸己醋按不同比例组成的混合溶剂系统将利伐沙班 样品完全溶解后，并经环境湿度10%~75%、水浴温度1(TC~7(TC、常压或真空条件下去 除溶剂方法获得利伐沙班晶IV型固体样品；其中含因素的溶剂优选为二氯甲焼和氯仿。 优选的醇类选自甲醇、己醇；优选的離类选自甲基叔了基離；优选的丽类选自丙丽；进一步 优选的比例选自体积比二氯甲焼：甲醇化：1)、二氯甲焼：己醇（12:3)、二氯甲焼：丙丽 (3:2)、二氯甲焼：己酸己醋巧：1)、二氯甲焼：己腊（3:1);氯仿：甲醇化：1)、氯仿：己醇 (12:3)、氯仿：丙丽（4:1)、氯仿：甲基叔了基離（5:1)、氯仿：己酸己醋（5:1)、氯仿：己腊 (3:1)
[0030] 3.利伐沙班的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物特征：
[0031] 3. 1本发明涉及的利伐沙班混合晶型固体物质，其特征在于，含有任意非零比例的 利伐沙班晶IV型成分。送种晶型固体物质可W是将利伐沙班晶IV型成分和利伐沙班的其 他的晶型物质采用常规的方法混合。
[0032] 3. 2本发明涉及的药物组合物，其特征在于，含有利伐沙班晶IV型，或含有利伐沙 班混合晶型固体物质和药学上可接受的载体。
[003引 3. 3本发明涉及的药物组合物，利伐沙班的每日用药剂量在Img~60mg范围内