一种抗真菌药物中间体(2r,3s)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷的合 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药技术领域，具体是一种抗真菌药物中间体（2R，3S)-1-(1，2, 4-Ξ 挫基）-2-二氣代苯基-2, 3-环氧下烧的合成方法。
【背景技术】
[0002] 真菌感染发病率持续上升，并已成为导致全球感染性疾病相关死亡的主要原因 之一。=挫类是应用广泛的一类抗真菌药，具有光谱、高效、内吸性强等优点，对多数有害 真菌具有良好的防治效果。常见的Ξ挫类药物包括如艾沙康挫（Isavuconazole)，里氣康 挫（Ravuconazole)，艾氣康挫巧finaconazole)，阿己康挫（A化aconazole)等。现有合成 运些药物的方法具有路线比较复杂、反应收率低、溶剂昂贵、具有毒性、安全性低、难W工 业化等缺点。如文献1.化邑.化6111.2014,79,3272 - 3278和了6付址〇化〇]1435〇]皿61:巧 20 (2009) 2413 - 2420 合成类似的（2R，3S) -1- (1，2, 4-Ξ氮挫基）-2-化 4-二氣苯 基）-2, 3-环氧下烧，其反应路线分别如下：路线1
上述合成路线中，步骤繁琐，反应条件苛刻，设及的试剂价格昂贵且路线复杂不利于工 业化生产。
【发明内容】
[0003] 为解决上述技术问题，本发明提供了一种抗真菌药物中间体 (2R，3巧2, 4-Ξ氮挫基）-2-二氣代苯基-2, 3-环氧下烧的合成方法，该方法成本低， 工艺简单，收率高，环境友好，有望进行大规模工业化生产。
[0004] 本发明采用的技术方案是：一种抗真菌药物中间体（2氏35)-1-(1，2,4-^氮挫 基）-2-二氣代苯基-2, 3-环氧下烧的合成方法，包括W下步骤：（1)将（D)-l-(l-环 烧仲胺基）-2-(2-四氨化喃基）氧-1-丙酬(IV)与格氏试剂反应得到值)-二氣代苯丙 酬-2- (2-四氨化喃）酸(ΙΠ)，（2)步骤（1)得到的值)-二氣代苯丙酬-2- (2-四氨化 喃）酸(III)依次与Ξ甲基舰化亚讽、1，2,4-Ξ氮挫和对甲苯横酸采用一锅法反应得到 (2R，3R) -2-二氣代苯基-1- (1，2, 4-Ξ氮挫基）-2, 3-下二醇（II)，无需进一步纯化即可进 行下步反应，有利于反应效率的提高，简化了反应步骤有利于工业化大批量生产，（3)步骤 (2)得到的（2R，3时-2-二氣代苯基2, 4-Ξ氮挫基）-2, 3-下二醇（II)在有机溶剂 (甲基叔下基酸和四氨巧喃的体积比为1:1)中与甲基横酷氯在碱性条件下生成目标化合物 (2R，3巧-1- (1，2, 4-Ξ氮挫基）-2-二氣代苯基-2, 3-环氧下烧（I)，反应路线如下：
其中，所述格氏试剂是2, 4-二氣苯基漠化儀或者2, 5-二氣苯基漠化儀，所述 (D)-l-(l-环烧仲胺基）-2-(2-四氨化喃基）氧-1-丙酬的结构式天
n=l~5。反应过程中不需要另外加入其他溶剂，反应路线简单，中间体无需进一步纯化即可 进行下一步反应，提高了反应的转化率，有利于工业化批量生产。
[0005] 步骤（2)按如下方法进行：将叔下醇钟的四氨巧喃溶液滴加到Ξ甲基舰化亚讽和 1，2, 4-Ξ氮挫的DMF溶液中形成溶液曰，滴加过程控制反应液溫度小于35°C，然后将溶 液a在20~25°C下揽拌30min，然后将步骤（1)得到的值)-二氣代苯丙酬-2-(2-四氨化 喃）酸(ΠΙ)的DMF溶液滴加到a溶液中，控制滴加过程反应液溫度小于30°C，得到b溶液， b溶液在80~90°C下反应生成（2R，3R)-1-(1，2, 4-Ξ氮挫基）-2-二氣代苯基-3-(2-四 氨化喃氧基）-2-下醇，再加入泽灭剂泽灭，然后缓慢加入对甲苯横酸，在20~25°C下揽 拌13h，然后在0~5°C下揽拌化，脱去保护基团四氨化喃吗得到（2R，3R)-2-二氣代苯 基-1-(1，2, 4-Ξ氮挫基）-2, 3-下二醇（II)，对甲基苯横酸的滴加过程控制反应液溫度小 于 35。C。
[0006] 步骤（3)中加入的碱是Ξ乙胺，反应溶剂为四氨巧喃和甲基叔下基酸。
[0007] 步骤（1)中做-1-α-环烧仲胺基）-2-(2-四氨化喃基）氧-1-丙酬（IV)按照 W下步骤合成：（1)的保护下，D-乳酸甲醋与环烧仲胺在30~60°C下W环烧仲胺作为溶 剂反应，制得关键中间体值)-1-(1-环烧仲胺基）-2-径基-1-丙酬（V)，其中，D-乳酸甲 醋与环烧仲胺的摩尔比为1:1~1.3,优选1:1~1. 1，更优选1:1.05。（2)成保护下，中间体 (D)-l-(l-环烧仲胺基）-2-径基-1-丙酬（V)溶于有机溶剂中，与3, 4-二氨化喃W有 机强酸作为催化剂，室溫反应，制得化合物值)-1-(1-环烧仲胺基）-2-(2-四氨化喃基） 氧-1-丙酬(IV)，反应路线如下：
其中n=l~5,（D)-l-(l-环烧仲胺基）-2-径基-1-丙酬（V)与催化剂的摩尔比为1 : 0. 05~0. 1，优选1 :0. 08~0. 1，更优选1 :0. 1，（D)-l-(l-环烧仲胺基）-2-径基-1-丙酬 (V)与3, 4-二氨化喃的摩尔比为1:1~1. 4,优选1:1~1. 3,更优选1:1.1，有机强酸为对甲 苯横酸或者甲横酸，有机溶剂为四氨巧喃。环烧仲胺优选四氨化咯。运种值)-1-(1-环 烧仲胺基）-2-(2-四氨化喃基）氧-1-丙酬类化合物不仅结构新颖、而且合成步骤简单、 产率高、生产成本低，在Ξ挫类药物中间体（2R，3S)-1-(1，2, 4-Ξ氮挫基）-2-二氣代苯 基）-2, 3-环氧下烧的合成中具有很好的应用。
[000引在上述做-1-(1-环烧仲胺基）-2-(2-四氨化喃基）氧-1-丙酬(IV)的合成方法 中，步骤（2)中，滴加催化剂时反应溫度不超过0°C，滴加3, 4-二氨化喃时反应溫度不超 过20°C，当所有试剂滴加完毕反应溫度控制在25°C，反应时间为5~6h。
[0009] 本发明的优点：本发明的合成路线，反应条件溫和容易控制，反应路线简单，反应 过程中设及的溶剂均为常见试剂，反应的转化率高，具有很大的可行性，有利于工业化批量 生产，具有很大的开发潜力和很好的应用前景。
【具体实施方式】
[0010] 为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例 仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
[0011] 实施例1: (1)化合物做-1-(1-化咯烷基）-2-径基-1-丙酬（V，n=2)的合成：往1000L的反应蓋中加入360Kg(3. 46Kmol)D-乳酸甲醋，通氮气保护，滴加246Kg四氨化咯 (1.0eq)，45°C下揽拌反应8h。浓缩掉大部分反应产生的副产物甲醇，补加12.3Kg 四氨化咯化〇5eq)，氮气保护，45°C下继续反应5h，将反应液浓缩，得澄黄色油状液体 (D) -1- (1-化咯烷基）-2-径基-1-丙酬490Kg(理论得率495Kg)，收率为98. 99%，产物 溶解于気代氯仿中，通过核磁共振氨谱进行表征，各峰归属如下，1.39 (d，3H), 1.97 (q， 4H), 3.46 (q，4H), 4.34 (q，IH)，产物结构式如下：
[0012] (2)化合物值)-1-(1-化咯烷基）-2-(2-四氨化喃基）氧-1-丙酬αν，η=2)的合 成：将490Kg第一步产物做-1-(1-化咯烷基）-2-径基-1-丙酬加入到1000L的反应蓋 中，加入700L四氨巧喃，通入氮气保护，分批加入对甲苯横酸59Kg(O.leq)，溫度未超过 0°C。然后滴加318Kg的3, 4-二氨化喃（l.leq)，控制溫度不超过20。C，滴完后25。C 反应，5h后监控反应，待反应完后，用12%的NazCOs(400Kg)水溶液泽灭反应，静置30min 分液，水层用300L的叔下甲酸反萃，合并有机层，用15%的盐水300Kg洗涂一次，有机层 用25Kg无水硫酸钢干燥2h，过滤，滤液在30~55°C减压脱溶得770Kg浅黄色油状液体 (D)-1-(1-化咯烷基）-2-(2-四氨化喃基）氧-1-丙酬，收率为97. 47%，产物溶解于気代 氯仿中，通过核磁共振氨谱进行表征，各峰归属如下，1.39 (d, 3H), 1.55~1.65 (m,6H), 1.97 (q, 4H), 3. 46 (q, 4H), 3. 55 扣 2H), 3. 96 (q, 1H), 4. 95 扣 1H)，产物结构 式如下：
[0013] (3)格式试剂2, 5-二氣苯基漠化儀的制备：在1000L反应蓋中，加入830L四氨 巧喃，然后加入儀屑（19.49 1(邑，0.812 1(111〇1)与1-漠-2,5二氣苯（441(邑，0.228 1(111〇1)，剧 烈揽拌W引发反应，当溫度达到40~45°C，将混合液冷却至35°C进行反应，2.5hW后逐 滴补加1-漠-2, 5二氣苯（112. 71Kg，0.584Kmol)，保持反应溫度在35~45°C进行反应， 反应混合液在室溫下继续揽拌1h，制得格式试剂2, 5-二氣苯基漠化儀。
[0014] (4)做-2, 5-二氣苯丙酬-2-(2-四氨化喃）酸(III)的制备：将制备好的2, 5-二 氣苯基漠化儀冷却至-20°C，15min内加入值)-1-(1-化咯烷基）-2-(2-四氨化喃基） 氧-1-丙酬（IV，n=2)(154Kg，0.6814Kmol)的四氨巧喃（130L)溶液，控制反应溫度在室 溫条件下反应4h，然后加入饱和的氯化锭溶液（340L)和水溶液（340L)，混合液通过乙酸 乙醋（1000L)分两次萃取，合并萃取液，用过量的水（400L)和氯化钢（400L)进行洗涂， Μ拆〇4(40Kg)进行干燥，减蒸除去多余的溶剂，柱层析法分离提纯，最终得产物值)-2,5-二 氣苯丙酬-2-(2-四氨化喃）酸(III) 180. 30Kg，产率为98. 00%，产物溶解于気代氯仿中，通 过核磁共振氨谱进行表征，各峰归属如下，7.58 (S，1H), 7.13化1H),6. 79-6. 90 (m, 1H), 4.95 (q, 1H), 4.52 (q,IH), 3. 55 (t, 2H), 1.55-1.65 (m,6H), 1.43 (d, 3H), 产物的结构式如下：
[0015] (5) (2R，3R)-2-(2, 5-二氣苯基）-1-(1, 2, 4-Ξ氮挫基）-2, 3-下二醇（II)的制备： 首先将30wt%的叔下醇钟化9. 12Kg，616mol)的四氨巧喃溶液滴加到Ξ甲基舰化亚讽（71 Kg，322mol)和1，2,4-Ξ氮挫（22Kg，321mol)的DMF溶液中形成溶液曰，滴加过程控制反 应液溫度小于35。C，然后将溶液a在20~25°C下揽拌30min，然后将值)-2,5-二氣苯丙 酬-2- (2-四氨化喃）酸(ΠΙ) (75.6Kg，280moU的DMF溶液滴加到a溶液中，控制滴加过程 反应