实施例2
[0074] 组合药物制剂的制备方法1(片剂）：
[0075] -种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用利伐沙班晶IV型纯品、或含有任意 非零比例晶IV型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合 药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在1~60mg的片剂样品，表3给 出片剂配方比例：
[0076] 表3利伐沙班组合药物片剂的制备配方
[0077]
[0078] 将利伐沙班晶IV型纯品或含有任意非零比例晶IV型的混晶原料药制备成片剂制 剂的方法是；将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1%居甲基纤维素钢溶液适量，制成软 料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镇和滑石粉混合均匀，压片，即得。
[0079] 组合药物制剂的制备方法2 (胶囊）：
[0080] -种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用利伐沙班晶IV型纯品、或含有任意 非零比例晶IV型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合 药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在1~60mg的胶囊样品，表4给 出胶囊配方比例：
[0081] 表4利伐沙班组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方
[0082]
[0083] 将利伐沙班晶IV型纯品或含有任意非零比例晶IV型的混晶原料药制备成片剂制 剂的方法是；将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1%居甲基纤维素钢溶液适量，制成湿 粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镇混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将利 伐沙班晶IV型原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。
[0084] 实施例3
[0085] 利伐沙班晶型组合药物的给药剂量1 (片剂）：
[0086] 使用晶型利伐沙班样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用 晶IV型利伐沙班作为药物的活性成分，每日给药剂量为lOmg，可分别制备成每日1次/每 次1片lOmg普通片剂，每日2次/每次1片5mg普通片剂类型。
[0087] 利伐沙班晶型组合药物的给药剂量2 (胶囊）：
[0088] 使用晶型利伐沙班样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用 晶IV型利伐沙班作为药物的活性成分，每日给药剂量为lOmg，可分别制备成每日2次/每 次1粒5mg胶囊，每日1次/每次1粒lOmg胶囊。
[0089] 需要说明的问题；本发明涉及的利伐沙班晶型药物组合物在有效成分的给药剂量 上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同； 患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不 同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在 的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用利伐沙班晶型成分的每日合适剂量范围为 0.Ol-lOmg/kg体重，优选为0. 1-lmg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需 求制定不同的利伐沙班晶IV型有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。
[0090] 参考文献
[0091] 1.国际专利，公开号W02007/039132(中国同族专利CN101282968)
[0092] 2.国际专利，公开号W02010/075631(中国同族专利CN102292332A)
[0093] 3.国际专利，公开号W02012004245
[0094] 4.国际专利，公开号W02013041651
[0095] 5.国际专利，公开号W02009/149851(中国同族专利CN102056923)
[0096] 6.国际专利，公开号W02013/054146。
【主权项】
1. 利伐沙班晶IV型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用化K。福射 实验条件时，衍射峰位置2-化eta值（° )或d值(A)、衍射峰相对强度峰高值化ei曲t% ) 或峰面积值（Area% )具有如下表示：D2. 根据权利要求1所述的利伐沙班晶IV型固体物质，其特征在于，使用红外光谱进 行分析时在 3356、3335、3093、3046、2974、2938、2866、2162、1767、1739、1725、1652、1632、 1554、1517、1467、1427、1409、1402、1380、1343、1323、1302、1287、1239、1220、1143、1120、 1090、1074、1064、1052、1023、1016、991、956、932、921、900、893、863、844、823、807、775、 755、749、727、710、687、676、657畑11处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏 差为±2cm1。3. 根据权利要求1-2任一项的利伐沙班晶IV型固体物质，其特征在于，使用差示扫描 量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟l〇°C的DSC图谱中存在1个放热峰和1个吸 热峰分别在15(TC±3°C和231 + 3C处。4. 权利要求1-3中任一项所述的利伐沙班晶IV型固体物质的制备方法，其特征在于， 使用含因素的单一溶剂系统将利伐沙班样品完全溶解后，并经环境湿度10%~75%、水浴 温度1(TC~7(TC、常压或真空条件下去除溶剂方法获得利伐沙班晶IV型固体样品。5. 权利要求1-3中任一项所述的利伐沙班晶IV型固体物质的制备方法，其特征在于， 使用含因素的溶剂与醇类、離类、丽类、己腊或己酸己醋按不同比例组成的混合溶剂系统将 利伐沙班样品完全溶解后，并经环境湿度10%~75%、水浴温度1(TC~7(TC、常压或真空 条件下去除溶剂方法获得利伐沙班晶IV型固体样品。6. 根据权利要求4-5中任一项的方法，其特征在于，所述的含因素的溶剂选自二氯甲 焼和氯仿。7. -种利伐沙班的混合晶型固体物质，其特征在于，含有任意非零比例的权利要求1 所述的利伐沙班晶IV型固体物质成分。8. -种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-3中任一项所述的利伐 沙班晶IV型固体物质和药学上可接受的载体。9. 一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求7中所述的利伐沙班晶IV 型混合晶型固体物质和药学上可接受的载体。10. 根据权利要求8或9中任一项的药物组合物，其特征在于，利伐沙班的每日用药剂 量在Img~60mg范围内。11. 根据权利要求8或9中任一项的药物组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型是 片剂、胶囊、丸剂或注射用制剂。12. 根据权利要求8或9中任一项的药物组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型是 缓释制剂或控释制剂。13.权利要求1-3中任一项所述的利伐沙班晶IV型固体物质在制备治疗和预防必脑血 管及肢体末梢循环中血栓形成疾病的药物中的应用。14.权利要求7所述的利伐沙班的混合晶型固体物质在制备治疗和预防必脑血管及肢 体末梢循环中血栓形成疾病的药物中的应用。15.权利要求8-12中任一项的药物组合物在制备治疗和预防必脑血管及肢体末梢循 环中血栓形成疾病的药物中的应用。
【专利摘要】本发明公开了化合物利伐沙班(化学名：5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-(4-(3-氧-4-吗啉基-)苯基)-1,3-恶唑烷-5-基)-甲基)-2-噻吩酸酰胺)的晶IV型、其制法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了在固体状态下晶IV型固体物质状态形式；晶IV型固体物质样品的制备方法；利用利伐沙班晶IV型物质在制备治疗和预防心脑血管及肢体末梢循环中血栓形成疾病的药物中的应用。利伐沙班分子结构式。
【IPC分类】C07D413/14, A61K31/5377, A61P7/02, A61P9/00
【公开号】CN105367563
【申请号】CN201410409576
【发明人】吕扬, 杜冠华, 张国顺, 杨世颖, 靳桂民
【申请人】中国医学科学院药物研究所
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2014年8月20日