一种西尼地平的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及一种西尼地平的制备方法。
【背景技术】
[0002] 西尼地平（cilnid ipine),化学名为1，4-二氢-2, 6-二甲基-4-(3-硝基苯 基）-3, 5-吡啶二羧酸-2-甲氧基乙酯（E)-肉桂酯，属于1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂，由日 本富士株式会社研制开发，并于1995年12月在日本首次上市。西尼地平是第3代双通道 二氢吡啶类钙通道阻滞剂，除具备大多数钙通道阻滞剂L通道阻滞作用外，还作用于周围 神经的N通道。不会引起降压后心率增快及压力感受器对急性冷刺激的升压反应，从而成 为具有独特药理作用的新型钙通道阻滞剂。西尼地平因是兼具有L型和N型钙通道阻滞作 用的新型钙拮抗剂。它不仅可以有效地降低血压，还可以有效预防反射性交感神经兴奋， 和该药的其他有益作用一起，对减轻高血压的靶器官损害有一定作用。临床主要用于轻、 中度高血压的治疗，疗效优于硝苯地平、尼莫地平等药物。
[0003] 国内业界人士对西尼地平的合成进行了大量的研究。目前比较优秀的用于合成西 尼地平的方法是以2-(3-硝基苯叉基）乙酰乙酸甲氧基乙酯和3-氨基-2- 丁烯酸肉桂酯 为合成中间体。其中，主要有干法和湿法两种工艺，干法即在不加入溶剂的情况下对上述两 种物料进行加热搅拌，得到成品西尼地平的收率为80. 1% ;湿法使用无水乙醇作为溶剂回 流搅拌上述两种物料，得到成品西尼地平的收率为78. 8%。
[0004] 以上两种方法，在文献报道中仅记载了基本工艺过程和极少数产品性能数据，并 且得到的成品西尼地平纯度并不十分优秀，单杂和总杂均较高，因此需要对工艺进行改进。
[0005] 有鉴于此，提出本发明。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种西尼地平的制备方法，所述的方法使用无机催化剂催 化反应，反应进行的快速彻底，并且，通过合理的工艺参数设计，本发明制得的西尼地平产 率高，纯度好。
[0007] 为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
[0008] 本发明涉及一种西尼地平的制备方法，所述方法以2-(3-硝基苯叉基）乙酰乙酸 甲氧基乙酯和3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯作为反应原料，在浓盐酸的催化下进行反应得到西 尼地平。
[0009] 优选地，所述方法具体步骤如下：
[0010] 1)向反应器内加入溶剂、2-(3-硝基苯叉基）乙酰乙酸甲氧基乙酯和3-氨 基-2- 丁烯酸肉桂酯，升温回流；
[0011] 2)向所述步骤1)中得到的反应体系内加入浓盐酸，继续回流；
[0012] 3)避光冷却、析晶、过滤，得到西尼地平粗品，重结晶得到西尼地平成品。
[0013] 本发明在2-(3-硝基苯叉基）乙酰乙酸甲氧基乙酯和3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯 的反应过程中，加入化工领域十分常见且成本低廉的浓盐酸作为催化剂催化反应。
[0014] 上述两种物料在反应过程中，反应体系由无色变成深棕色，此时体系温度高，体系 中生成产品的中间态分子结构和最终分子结构的物质分布均一，反应体系呈胶体状，不利 于反应往正的反应方向进行。因此，为了使中间态分子结构往最终分子结构转化，只能延长 时间，但效果较差，收率不高。
[0015] 本方法在反应过程中加入盐酸，使胶体体系失去平衡，因此，当胶体体系被破坏 后，最终产品会从反应液体中析晶，而非转化成中间态物质。
[0016] 此外，盐酸还可以为本发明的反应提供酸性条件，本身也有利于该反应的发生。本 发明以盐酸为催化剂的合成方法，合成时间短，产率高，粗品品质好，具有金属光泽。该方法 对精制要求低，广品易于精制。一次精制品的杂质特性表现为：种类很少、含量极低。一次 精制品的品质很好，符合药用标准。
[0017] 优选地，所述步骤1)中，所加入的2-(3-硝基苯叉基）乙酰乙酸甲氧基乙酯和 3_氨基-2-丁烯酸肉桂酯的摩尔比为0. 8-1. 2:1，优选1:1。
[0018] 采用上述比例进行投料可以确保反应快速顺利地反应，尤其优选使用1:1的物料 比进行投料，既起到了节约反应成本的作用，又可以避免由于投料中单一物料过量而造成 纯化时的不便。
[0019] 优选地，所述步骤1)中的溶剂是极性溶剂，优选醇类溶剂。
[0020] 优选地，所述醇类溶剂是含有1-4个碳的醇类溶剂，优选乙醇。
[0021] 选用极性溶剂，如醚类和醇类溶剂，可以很好地溶解本发明反应的两个物料，并且 加入浓盐酸时，可以与其中含有的水进行较好地互溶。
[0022] 优选地，所述步骤1)中的搅拌在回流条件下进行，搅拌时间为0. 5-2小时，优选1 小时。
[0023] 优选地，所述步骤2)中浓盐酸的加入量为每摩尔3-氨基-2- 丁烯酸肉桂酯加入 15-25ml浓盐酸，所述浓盐酸的质量浓度不低于35%。
[0024] 优选地，所述浓盐酸的加入量为每摩尔3-氨基-2- 丁烯酸肉桂酯加入18_20ml浓 盐酸。
[0025] 浓盐酸的加入量不能过少，否则催化效果不明显，但是过量地加入盐酸，会给反应 体系中带来过多的水，由于反应中间体席夫碱对水不稳定，过量的水会造成反应向反方向 进行从而影响反应的效率和最终收率。
[0026] 优选地，所述步骤2)中，加入浓硫酸后在回流条件下搅拌0. 5-3小时，优选1小 时。
[0027] 优选地，所述步骤3)中，使用无水乙醇对所述粗品进行重结晶。
[0028] 与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0029] (1)本发明采用常见的无机催化剂催化反应，能够有效缩短反应时间，并且粗品品 质高收率好，具有金属光泽。
[0030] (2)本发明的反应对精制的要求较低，由于粗品本身纯度较好，精制一次基本即可 满足质量要求。
[0031] (3)本发明的工艺设计合理，精制后的西尼地平成品纯度高，单杂和总杂均较少。
【具体实施方式】
[0032] 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会 理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体 条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为 可以通过市售购买获得的常规产品。
[0033] 实施例1
[0034] 按照以下步骤制备西尼地平：
[0035] 1.在250ml瓶中，投入物料a :2-(3-硝基苯叉基）乙酰乙酸甲氧基乙酯（54g， 0. 184mol)和物料b :3-氨基-2-丁稀酸肉桂酯（40g，0. 184mol)及无水乙醇（80g)，升温回 流1小时；
[0036] 2.向步骤1中的反应体系加入浓盐酸（> 35% ) 3. 68ml，继续回流1小时，后冷却 析晶，过滤得西尼地平粗品；
[0037] 粗品产量：80. 7g
[0038] 收率 88. 98%，
[0039] Μ·Ρ· :106. 1 ~106. 7°C
[0040] 最大单杂：0.2%
[0041] 共10个小杂质峰
[0042] 含量：99.25%
[0043] 3.按照重量比乙醇：粗品=3:1的加入量使用无水乙醇对步骤2中得到的粗品西 尼地平进行重结晶，得到成品西尼地平。
[0044] 收率 91. 3%，
[0045] Μ·Ρ· :107. 2 ~108. IcC
[0046] 最大单杂：0· 138〇%
[0047] 最小单杂：0.0370%
[0048] 共2个小杂质峰
[0049] 含量：99.8%
[0050] 实施例2
[0051] 按照以下步骤制备西尼地平：
[0052] 1.在2500ml瓶中，投入物料a :2-(3-硝基苯叉基）乙酰乙酸甲氧基乙酯（432g， 1. 47mol)和物料b :3-氨基-2-丁稀酸肉桂酯（400g，I. 84mol)及正丁醇（800g)，升温回流 0. 5小时；
[0053] 2.向步骤1中的反应体系加入浓盐酸（> 3