5% )46ml，继续回流0· 5小时，后冷却 析晶，过滤得西尼地平粗品；
[0054] 粗品产量：618g
[0055] 收率 85. 19%，
[0056] Μ·Ρ· :107. 2 ~107.9。。
[0057] 最大单杂：0.28%
[0058] 共12个小杂质峰
[0059] 含量：98· 56%
[0060] 3.按照重量比乙醇：粗品=3:1的加入量使用无水乙醇对步骤2中得到的粗品西 尼地平进行重结晶，得到成品西尼地平。
[0061] 收率 89. 8%,
[0062] Μ·Ρ· :107. 1 ~108.0。。
[0063] 最大单杂：0· 138〇%
[0064] 最小单杂：0.0370%
[0065] 共4个小杂质峰
[0066] 含量：99.23%
[0067] 实施例3
[0068] 按照以下步骤制备西尼地平：
[0069] 1.在500ml瓶中，投入物料a :2-(3-硝基苯叉基）乙酰乙酸甲氧基乙酯（65g， 0. 221mol)和物料b :3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯（40g，0. 184mol)及四氢呋喃（90g)，升温回 流2小时；
[0070] 2.向步骤1中的反应体系加入浓盐酸（> 35% ) 2. 76ml，继续回流3小时，后冷却 析晶，过滤得西尼地平粗品；
[0071] 收产品：77.8g
[0072] 收率 85. 78%，
[0073] Μ·Ρ· :106.0 ~106. 8 °C
[0074] 最大单杂：0.27%
[0075] 共11个小杂质峰
[0076] 含量：99.21%
[0077] 3.按照重量比乙醇：粗品=3:1的加入量使用无水乙醇对步骤2中得到的粗品西 尼地平进行重结晶，得到成品西尼地平。
[0078] 收率 87. 5%,
[0079] Μ·Ρ· :107. 4 ~108.2。。
[0080] 最大单杂：0· 1460%
[0081] 最小单杂：0.0502%
[0082] 共4个小杂质峰
[0083] 含量：99.35%
[0084] 实施例4
[0085] 按照以下步骤制备西尼地平：
[0086] 1.在250ml瓶中，投入物料a :2-(3-硝基苯叉基）乙酰乙酸甲氧基乙酯（54g， 0. 184mol)和物料b :3-氨基-2-丁稀酸肉桂酯（40g，0. 184mol)及无水乙醇（80g)，升温回 流1小时；
[0087] 2.向步骤1中的反应体系加入浓盐酸（> 35% ) 3. 31ml，继续回流1小时，后冷却 析晶，过滤得西尼地平粗品；粗品量：80. 7g ;收率88. 98% ;M. P. : 106. 1~106. 7°C ;最大单 杂：0. 2%，共10个小杂质峰，含量：99. 25%。
[0088] 收产品：80.77g
[0089] 收率 89. 07%，
[0090] Μ·Ρ· :106. 0 ~106.8 °C
[0091] 最大单杂：0.29%
[0092] 共9个小杂质峰
[0093] 含量：99.18%
[0094] 3.按照重量比乙醇：粗品=3:1的加入量使用无水乙醇对步骤2中得到的粗品西 尼地平进行重结晶，得到成品西尼地平。
[0095] 收率 91. 5%，
[0096] Μ·Ρ· :107. 4 ~108.2。。
[0097] 最大单杂：0· 1460%
[0098] 最小单杂：0.0502%
[0099] 共2个小杂质峰
[0100] 含量：99.8%
[0101] 对比例1
[0102] 采用现有技术的干法制备西尼地平
[0103] 将3-氨基巴豆酸肉桂醇酯70g(0. 343mol)和2-(3-硝基亚苄基）乙酰乙酸甲氧基 乙基酯100g (〇. 342mol)加入500ml三颈瓶中，搅拌下缓慢升温至120°C反应3h，反应停止 后，向反应瓶中加入无水乙醇200ml，活性炭2g，加热回流15min，趁热过滤，滤液冷却析晶， 过滤，干燥得粗品西尼地平l〇2g，收率为75.6%。mpl05~108°C。无水乙醇重结晶，得淡 黄色晶体西尼地平8L7g,收率80.1%。产物mp为106~107°C。
[0104] 对比例2
[0105] 采用现有技术的湿法制备西尼地平
[0106] 将3-氨基巴豆酸肉桂醇酯21. 7g(0.1 Omol)、2-(3_硝基亚苄基）乙酰乙酸甲氧基 乙基酯29. 3g(0.1 Omol)和无水乙醇HOmL加入250mL反应瓶中，搅拌回流24h，冷却析晶， 抽滤得粗品，用无水乙醇重结晶，得淡黄色晶体西尼地平38. 8g，收率78. 8%，产物mp为 108 ~IKTC0
[0107]
[0109] 通过以上实施例和对比例可以看出，使用本发明的方法制备西尼地平，粗品和精 制品的收率均很高，且精制品的纯度好，杂质少。相比之下，使用传统干法和湿法制备西尼 地平则在反应时间、收率和纯度上均逊于本发明。
[0110] 尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的 精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中 包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。
【主权项】
1. 一种西尼地平的制备方法，其特征在于，所述方法以2-(3-硝基苯叉基）乙酰乙酸甲 氧基乙酯和3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯作为反应原料，在浓盐酸的催化下进行反应得到西尼 地平。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法具体步骤如下： 1) 向反应器内加入溶剂、2-(3-硝基苯叉基）乙酰乙酸甲氧基乙酯和3-氨基-2-丁烯 酸肉桂酯，升温回流； 2) 向所述步骤1)中得到的反应体系内加入浓盐酸，继续回流； 3) 避光冷却、析晶、过滤，得到西尼地平粗品，重结晶得到西尼地平成品。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中，所加入的2- (3-硝基苯叉 基）乙酰乙酸甲氧基乙酯和3-氨基-2- 丁烯酸肉桂酯的摩尔比为0. 8-1. 2:1，优选1:1。4. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中的溶剂是极性溶剂，优选醇 类溶剂。5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述醇类溶剂是含有1-4个碳的醇类溶 剂，优选乙醇。6. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中回流时间为0. 5-2小时，优 选1小时。7. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中浓盐酸的加入量为每摩尔 3_氨基-2-丁烯酸肉桂酯加入15-25ml浓盐酸，所述浓盐酸的质量浓度不低于35%。8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述浓盐酸的加入量为每摩尔3-氨 基-2- 丁烯酸肉桂酯加入18-20ml浓盐酸。9. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中，回流时间为0. 5-3小时， 优选1小时。10. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中，使用无水乙醇对所述粗 品进行重结晶。
【专利摘要】本发明提供了一种西尼地平的制备方法，所述方法以2-(3-硝基苯叉基)乙酰乙酸甲氧基乙酯和3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯作为反应原料，在浓盐酸的催化下进行反应得到西尼地平。本发明采用常见的无机催化剂催化反应，能够有效缩短反应时间，并且粗品品质高收率好，具有金属光泽。本发明的反应对精制的要求较低，由于粗品本身纯度较好，精制一次基本即可满足质量要求。本发明的工艺设计合理，精制后的西尼地平成品纯度高，单杂和总杂均较少。
【IPC分类】C07D211/90
【公开号】CN105384682
【申请号】CN201510971204
【发明人】董小林, 赵万祥, 张伟华
【申请人】芮城县虹桥药用中间体有限公司
【公开日】2016年3月9日
【申请日】2015年12月21日