-(对甲苯基)基团的中间体的制作方法
【专利说明】用于制备软海绵素 B的大环C1-酮基类似物的合成方法和 可用于其中的中间体、包括含有-so2-(对甲苯基）基团的 中间体
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请要求于2013年7月3日提交的、标题为"用于制备软海绵素 B的大环C1-酮 基类似物的合成方法和可用于其中的中间体、包括含有-so2-(对甲苯基）基团的中间体" 的美国临时专利申请系列号61/842, 467的权益和优先权。上述专利申请的的内容在此明 确引入本文详述中作为参考。
[0003] 领域
[0004] 本说明书涉及用于制备软海绵素 B的大环C1-酮基类似物及其盐的合成方法可用 于它们的制备的中间体。
[0005] 背景
[0006] 已经公开了软海绵素具有抗癌和抗肿瘤活性（Chem. Rev. 2009, 109, 3044-3079， 引入本文作为参考）。具体而言，软海绵素 B已经被报道为从海产海绵Halichondria okadai 中首次分离出的强效的抗癌剂（US 5,436,238;Tetrahedron Lett.1994,35,9435 和TO 1993/017690A1，均引入本文作为参考）。还已经报道：仅载有其分子的大环片段 (C1-C30片段）和在C1位置具有酮官能团而不是酯的软海绵素 B类似物显示出与软海 绵素 B 类似的抗癌活性（Bioorg. Med. Chem. Lett.，2000, 10, 1029 和 Bioorg. Med. Chem. Lett.，2004, 14, 5551)。已经确定，该大环片段负责经由微管蛋白聚合过程的破坏来引起 癌细胞中的有丝分裂阻抑，所述破坏可触发癌细胞的细胞凋亡和停止它们的增殖（Cancer Res.，2〇04, Μ, 576〇 和 Mol. Cane. Ther.，2〇〇8, 7, 2〇〇3)。已经报道了甲磺酸艾日布林（软 海绵素 B的大环C1-酮基类似物）具有强效的抗癌性质（W0 1999/065894A1，引入本文作 为参考）。艾日布林以商品名Halaven销售，其还已知为E7389、B1939和ER-086526。
[0010] 甲横酸艾日布林（Eribulin mesylate)
[0011] 所述合成方法（US 6, 214, 865 ;W0 2009/124237A1, Bioorg. Med. Chem. Lett.，200 4, 14, 5551和J. Am. Chem. Soc. 2009, 131，15642,均引入本文作为参考）涉及在大环装配后 在艾日布林的C27-C35片段中引入氮。这类途径可以在已经引入相应于C1-C13和C14-C26 片段的结构单元后在合成的稍后阶段增加合成步骤。那些片段的合成是长的和复杂的；并 且合成中的每个另外步骤可使得生产成本增加。另外，由于艾日布林的细胞毒性质，较晚的 引入氮导致了更多数目的要求特别安全防范的步骤，其可限制生产率并且还可以增加生产 活性药物成分（API)的成本。
[0012] 在本领域需要可用于制备艾日布林和软海绵素 B的其它大环C1-酮基类似物及其 盐的方法的化合物。另外，在本领域需要可帮助改善用于制备艾日布林和软海绵素 B的其 它大环C1-酮基类似物及其盐的合成路线的汇聚和因此还可帮助减少所要求的C1-C13和 C14-C26片段的量的化合物和方法。而且，在本领域还需要可帮助减少用于制备软海绵素及 其类似物的要求安全防范的步数目的化合物。而且，在本领域需要制备这类化合物的方法。
[0013] PCT/CA2013/050254(引入本文作为参考）公开了用于制备艾日布林和软海绵素 B 的其它大环C1-酮基类似物及其盐的化合物和路径。
[0014] 除了以上内容，已经发现，用于制备C27-C35片段的合成方法和相关中间体可以 涉及复杂的化学，其可要求严格的色谱法纯化以获得药物生产中可接受的预期品质。这可 导致色谱法纯化显著损失材料，由此降低生产方法的产率。因此，在本领域还需要可用于制 备艾日布林和软海绵素 B的其它C1-酮基类似物及其盐（其可帮助中间体和采用该中间体 获得的其它化合物的纯化）的方法的中间体。因此，这还可以导致产品品质增加和中间体、 艾日布林和软海绵素 B的其它Cl-酮基类似物及其盐的量增加，并且还导致综合生产方法 的成本降低。
[0015] 发明简述
[0016] 在一方面，本说明书涉及式1化合物或其可药用盐，
[0018] 其中 R1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、R7'、R8、R9、R 1。、R11、R12和 R 13如本文所述。
[0019] 在另一方面，本说明书涉及式2化合物或其可药用盐，
[0020]
[0021] 其中 R1、R2、R3、R4、R5'、R 5"、R6、R7、R7' 和 Rs如本文所述。
[0022] 在另一方面，本说明书涉及式5化合物或其可药用盐，
[0024] 其中 R1、R2、R3、R4、R5'、R 5" 和 R6' 如本文所述。
[0025] 在另一方面，本说明书涉及从式1、2或5化合物制备软海绵素类似物、包括艾日布 林的方法。
[0026] 在另一方面，本说明书涉及制备式式1、2或5化合物或其可药用盐的方法。
[0027] 描述
[0028] 如上所述，在一个方面，本说明书涉及式1化合物或其可药用盐：
[0029]
[0030] 其中
[0031] R1和R2各自独立地是H、硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；或 者R1和R 2之一不存在且R 1和R 2中另一个连同其所连接的氮原子一起形成叠氮化物；
[0032] R3是Η或醇保护基；
[0033] 或者 R3连同 R1和 R2之--起形成-C ( = 0) _、-C ( = 0) -C ( = 0)-或-C (R14) (R15) _， 其中R14和R 15各自独立地是Η或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；
[0034] R4是H、C i 3烷基、C i 3卤代烷基或醇保护基；
[0035] R5是Η或-S0 2 (对甲苯基），其中对甲苯基是其中-CH3处于对位的-(C 6H4) -CH3;
[0036] R6是OR 16,其中R16是Η或醇保护基；
[0037] R7和R 7' 一起形成=0或被保护的孪位二醇，或者R7和R 7'之一是Η且另一个是离 去基或可转化为离去基的官能团；
[0038] 或者R6连同R 7和R7'之--起形成-〇_，且R7和R7'中另一个是Η ;
[0039] Rs是-C( = 0)R17或-CH20R1S;其中
[0040] R17是Η或0R19,其中R19是Η或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；
[0041] R18是Η或醇保护基；
[0042] R9是卤素或磺酸酯基；
[0043] 或者R8和R 9-起形成-C ( = 0)-或-CH (0R 2°)-;其中R2°是Η或醇保护基；
[0044] R10、R11和R 12各自独立地是Η或醇保护基；
[0045] 二二（表示R13与分子1的碳链之间的价键）是单键或双键；且
[0046] R13是=0或-0R 21，其中R21是Η或醇保护基。
[0047] 在一个实施方案中，式1化合物具有式la的结构。
[0049] 其中 R1、R2、R3、R4、R5、R 8、R9、R1。、R11、R12、R 13和 如上文所述。
[0050] 在另一方面，本说明书涉及式2化合物或其可药用盐
[0051]
[0052] 其中
[0053] R1和R2各自独立地是H、硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；或 者R1和R 2之一不存在且R 1和R 2中另一个连同其所连接的氮原子一起形成叠氮化物；
[0054] R3是Η或醇保护基；
[0055] 或者 R3连同 R1和 R2之--起形成-C ( = 0) _、-C ( = 0) -C ( = 0)-或-C (R14) (R15) _， 其中R14和R 15各自独立地是Η或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；
[0056] R4是H、C i 3烷基或C i 3卤代烷基或醇保护基；
[0057] R5'和R5"之一是Η且另一个是-CH2S02-(对甲苯基），或者R 5'和R5" 一起形成= CH-S02-(对甲苯基），其中对甲苯基是其中-CH3处于对位的-(C 6H4) -ch3;
[0058] R6是OR 16,其中R16是Η或醇保护基；
[0059] R7和R 7' 一起形成=0或被保护的孪位二醇，或者R7和R 7'之一是Η且另一个是离 去基或可转化为离去基的官能团；
[0060] 或者R6连同R 7和R7'之--起形成-0-且R7和R 7'中另一个是Η ;
[0061] Rs是-C( = 0)R17或-CH20R1S;其中
[0062] R17是Η或0R19,其中R19是Η或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；
[0063] R18是Η或醇保护基。
[0064] 在一个实施方案中，式2化合物具有式2a的结构。
[0065]
[0066] 在另一方面，本说明书涉及式5化合物或其可药用盐，
[0068] 其中：
[0069] R1和R2各自独立地是H、硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；或 者R1和R 2之一不存在且R 1和R 2中另一个连同其所连接的氮原子一起形成叠氮化物；
[0070] R3是Η或醇保护基；
[0071] 或者 R3连同 R1和 R2之--起形成-C ( = 0) -、-C ( = 0) -C ( = 0)-或-C (R14) (R15)-， 其中R14和R 15各自独立地是Η或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；
[0072] R4是H、C i 3烷基或C i 3卤代烷基或醇保护基；
[0073] R5'和R5"之一是Η且另一个是-CH2S02-(对甲苯基），或者R 5'和R5" 一起形成= ch-so2-(对甲苯基），其中对甲苯基是其中-ch3处于对位的-(c 6h4) -ch3;
[0074] R6' 是-CH2_CH = CR29R29'、-CH2-CH(0R26)-CH(0R 26)R29、-CH2C( = 0)_R25或-CH2-CH2-0-R26,其中
[0075] R29和R29'各自独立地是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；
[0076] R25是Η或0R 27,其中R27是Η或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；
[0077] R26各自独立地是Η或醇保护基。
[0078] 在一个实施方案中，式5化合物具有式5a的结构，
[0080] 如本文公开的可药用盐没有特别的限制，并且应当是本领域技术人员已知的或可 以确定的。对可药用盐没有特别的限制，只要对艾日布林或中间体而言可以成盐，无论是无 机酸盐还是有机酸盐。例如和非限制性地，盐可以是盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐、 氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、唾液酸盐（salicic acid salt)、酒石酸盐、泛酸盐（pantotenic acid salt)、抗坏血酸盐、琥泊酸盐、马来酸盐、富马 酸盐、葡糖酸盐、糖精酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐（还称为甲磺酸盐）、 乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐（双羟萘酸盐）等。其中优选的是盐酸盐、硫酸 盐、乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐和甲磺酸盐，它们所有中最优选的是甲磺酸盐。也就是说，本 发明的优选的活性化合物是甲磺酸艾日布林。艾日布林或其可药用盐是如PCT国际公开W0 99/065894或美国专利6, 214, 865 (其内容引入本文作为参考）中记录的化合物或其盐。
[0081] 如本文所用的术语"硅烷基基团"没有特别的限制，并且应当是本领域技术人员已 知的。在一个实施方案中，例如和非限制性地，硅烷基基团指通式"R3Si-"，其中R各自是烃 并且可以相同或不同。硅烷基基团可以包括本文指出的硅烷基保护基。在另一个实施方案 中，例如和非限制性地，硅烷基基团可以任选具有一个或多个杂原子。
[0082] 如本文所用的术语"酰基基团"没有特别的限制，并且应当是本领域技术人员已知 的。在一个实施方案中，例如和非限制性地，酰基基团指通式"RC( = 0)-"，其中R是烃；并 且还可以包括本文指出的酰基保护基。
[0083] 如本文所用的术语"磺酰基基团"没有特别的限制，并且应当是本领域技术人员已 知的。在一个实施方案中，例如和非限制性地，磺酰基基团指通式"RS02-"，其中R是烃。在 另一个实施方案中，例如和非限制性地，磺酰基基团可以任选具有一个或多个杂原子。
[0084] 如本文所用的术语"烷氧基羰基基团"没有特别的限制，并且应当是本领域技术 人员已知的。在一个实施方案中，例如和非限制性地，烷氧基羰基基团指通式"R-〇-C(= 〇)_"，其中R是经。
[0085] 如本文所用的术语"醇保护基"没有特别的限制，并且应当是本领域技术人员已 知的或可以确定的。在一个实施方案中，例如和非限制性地，保护基形成酯、醚或者是硅烷 基-保护基。在另一个实施方案中，例如和非限制性地，所形成的酯是乙酰基（Ac)、苯甲酰 基（Bz)或新戊酰基（Piv)。在另一个实施方案中，例如和非限制性地，所形成的醚保护基 是苄基（Bn)、β -甲氧基乙氧基甲基醚（MEM)、三苯甲基（Tr)、二甲氧基三苯甲基（DMT)、甲 氧基甲基醚（MOM)等。在另一个实施方案中，例如和非限制性地，所形成的硅烷基保护基是 叔丁基二甲基硅烷基（TBDMS或TBS)、三异丙基硅烷基氧基甲基（TOM)或三异丙基硅烷基 (TIPS)。另外，术语"被保护的孪位二醇"和"被保护的连位二醇"可以例如和非限制性地 具有两个用于羟基基团的保护基，其中所述保护基可以是如上文提到的那样。或者，也可以 使用其它二醇保护基如例如和非限制性地是缩酮。
[0086] 如本文所用的术语"烃"指含有通常通过碳主链连接的氢和碳、但是可以任选地包 括杂原子的基团。因此，基团如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基被认为是用于本说 明书的目的的烃。烃基团包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基、烯基、炔基及其组 合。
[0087] 术语"杂原子"没有特别的限制，并且应当是本领域技术人员所理解的。如本文所 用的该术语指除碳或氢以外的任意元素的原子。在一个实施方案中，例如和非限制性地，杂 原子包括氮、氧、娃和硫。
[0088] 如本文所用的术语"烷基"没有特别的限制，并且应当是本领域技术人员已知的； 指取代或未取代的饱和烃基团、包括直链烷基和支链烷基基团、包括卤代烷基基团如三氟 甲基和2, 2, 2-三氟乙基等。