在一个实施方案中，例如和非限制性地，所述烷基基团是Q 6烷 基。
[0089] 本说明书的术语C16烷基没有特别的限制，并且应当是本领域技术人员已知的。 例如和非限制性地，G 6烷基可以是任意直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲-戊基、叔戊基、正己基、异己基、 1，2_二甲基丙基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2_三甲基丙 基、1，1-二甲基丁基、2, 2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，3-二甲基丁基、2-甲基戊基或3-甲 基戊基。
[0090] 如本文所用的术语"芳基"没有特别的限制，并且应当是本领域技术人员已知的。 在一个实施方案中，例如和非限制性地，芳基基团是c614芳基。在另一个实施方案中，例如 和非限制性地，芳基包括5-、6-和7-元取代或未取代的单环芳族基团，其中各个环原子是 碳。术语"芳基"还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个邻 接环所共有的，其中至少一个环是芳族的，例如另一个环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳 基、杂芳基和/或杂环。例如和非限制性地，芳基的实例包括苯、甲苯、萘、菲、苯酚、苯胺、蒽 和菲。
[0091] 如本文公开的离去基是可以在键断裂步骤中从分子脱离开的分子片段或稳定的 种类。本说明书的离去基没有特别的限制，并且应当是本领域技术人员已知的或可以确定 的。离去基脱离的能力与共辄酸的pKa相关，较低的pKa与较好的离去基能力相关。离去基 的实例包括但不限于卤素或磺酸酯基。卤素可以包括例如Cl、Br或I。磺酸酯基的实例可 以包括但不限于全氟丁基磺酸酯基（nonaflate)、三氟甲磺酸酯基、氟磺酸酯基、甲苯磺酸 酯基、甲磺酸酯基或苯磺酸酯基。在一个实施方案中，例如和非限制性地，离去基是氯、甲磺 酸酯基或甲苯磺酸酯基。根据本发明可以转化为离去基的官能团没有特别的限制。在一个 实施方案中，例如，官能团可以是可转化为如上所述的离去基的羟基。
[0092] 如本文所用的卤素没有特别的限制，并且应当是本领域技术人员已知的。在一个 实施方案中，例如和非限制性地，卤素包括Cl、Br或I。在另一个实施方案中，卤素是I。
[0093] 在另一方面，本说明书涉及制备软海绵素类似物的方法，包括例如制备式化合物3 或其可药用盐的方法。本文描述了包括对式lb化合物进行分子内环化以形成式3化合物 的步骤的方法，其中R1、R2、R3、R4、R 5、R10、R11、R12、·=:和R13如本文所述。
[0095] 本发明的进行分子内环化反应的方法没有特别的限制。在一个实施方案中，例如 和非限制性地，R'R11和R12是Η且分子内环化反应采用酸进行。所用的酸的类型也没有特 别的限制。在一个实施方案中，例如和非限制性地，酸是也属于非亲核的温和的酸，可以例 如是但不限于吡啶鑰对甲苯磺酸盐（PPTS)、三烷基硫酸铵和弱羧酸如例如和非限制性地是 乙酸。在环化反应后，所述反应产物可以用碱进行处理以中和反应混合物。所用的碱没有 特别的限制。在一个实施方案中，碱例如是碳酸铯（Cs2C03)。另外，也可以使用基于碱金属 的碱如碱金属碳酸盐、磷酸盐等。
[0096] 在另一方面，本说明书涉及制备式化合物1或其可药用盐的方法。该方法包括使 式2b化合物与式4化合物偶联以形成式1化合物的步骤。
[0097]
[0098] 其中匕^^匕匕匕匕尺^匕^^尺^-二^:和…如本文所述：和!?13' 是-c ( = 0) R22,其中R22是Η或OR23,其中R23是Η或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子。
[0099] 在一个实施方案中，例如和非限制性地，偶联反应采用碱进行。用于偶联反应的碱 没有特别的限制，并且可以由本领域技术人员确定。在一个实施方案中，例如和非限制性 地，所述碱是六甲基二硅基氨基锂（LiHMDS)、正丁基锂（BuLi)、二异丙基氨基锂（LDA)、二 乙基氨基锂（LDEA)、氨基钠（NaNH2)或氢化钠（NaH)。在另一个实施方案中，所用的碱是正 丁基锂（BuLi)。
[0100] 在另一方面，本说明书涉及制备式2化合物或其可药用盐的方法。该方法包括使 式5b化合物与式6化合物偶联形成式2化合物。
[0102]其中 R1、R2、R3、R4、R5'、R 5"、R6、R7、R7' 和 R8如本文所述；和 R6' 是-CH2C( = 0)R25或-CH2CH20R26;其中R25是Η或OR 27,其中R27是Η或经，所述烃任选具有一个或多个杂原子， 和R26是Η或醇保护基。并且R24是卤素或磺酸酯基。
[0103] 使式5b化合物与式6化合物偶联的方法没有特别的限制。在一个实施方案中， 例如和非限制性地，当R6'是-CH2C( = 0)Η时，所述偶联反应采用镍/铬催化剂进行，例如 在Nozaki-Hiyama-Kishi反应中。在另一个实施方案中，例如和非限制性地，用于偶联反应 的催化剂是NiCl2/CrCl2。在另一个实施方案中，例如和非限制性地，所进行的偶联反应是 Grignard 反应。
[0104] 在另一方面，本说明书涉及制备式5化合物或其盐的方法。该方法包括将式7化 合物的末端醇转化为胺或取代的胺以形成式5化合物的步骤；其中R1、R2、R3和R 4如本文 所述。R5'和R5"之一是Η且另一个是-CH2S02-(对甲苯基），或者R 5'和R5" 一起形成= CH-S02-(对甲苯基），其中对甲苯基是其中-CH3处于对位的-(C 6H4)-CH3，如本文所述。R6 ' 是-CH2-CH = CR29R29'、-CH2-CH(0R26)_CH(0R 26)R29、-CH2C( = 0)-R25或-ch2-ch2-o-r26,其中 R29和R29'各自独立地是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；R25是H或OR 27,其中 R27是Η或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；和R26各自独立地是Η或醇保护基。
[0106] 将醇基团转化为胺基团的方法没有特别的限制。在一个实施方案中，例如和非限 制性地，转化是如下进行的：将醇转化为如本文所述的离去基以形成中间体，然后将离去基 通过胺或其它基于氮的亲核试剂取代以形成式5化合物。
[0107] 用于形成式5化合物的胺或其它基于氮的亲核试剂没有特别的限制。在一个实施 方案中，例如和非限制性地，用于取代反应的胺是溶于有机溶剂中的氨。在另一个实施方案 中，例如和非限制性地，基于氮的亲核试剂是叠氮化物。所用的叠氮化物也没有特别的限 制，在一个实施方案中可以例如是三甲基硅烷基叠氮化物（TMSN3)。
[0108] 在一个实施方案中，在胺化后形成的其中R3是Η的化合物，将化合物的羟基和胺 官能团进行保护。如本文所述的醇保护基可以用于保护醇官能团，其中R3如上文所述。
[0109] 如本文所用的胺保护基没有特别的限制，并且应当是本领域技术人员已知的。在 一个实施方案中，例如和非限制性地，胺保护基可以包括苄氧羰基（Cbz)、对甲氧基苄氧羰 基（Moz)、叔丁氧羰基（t-B0C)、9-芴基甲氧基羰基（FM0C)、乙酰基（Ac)、苯甲酰基（Bz)、氨 甲酸酯基、对甲氧基苄基（PMB)、3,4-二甲氧基苄基（DMPM)或对甲氧基苯基（PMP)。在另一 个实施方案中，胺保护基是叔丁氧羰基（t-BOC)。
[0110] 在一个实施方案中，例如在式5化合物中，R6'是-CH2_CH = CH2。在另一个实施方 案中，例如在式5化合物中，R6'是-CH2-C( = 0)H。制备其中R6'是-CH2-C( = 0)H的式5 化合物的方法没有特别的限制。在一个实施方案中，其中R6'是-CH2-C ( = 0) Η的式5化合 物是由其中R6'是_〇12-〇1 = 012的化合物形成的。转化方法没有特别的限制。在一个实 施方案中，例如和非限制性地，转化是通过将烯烃氧化裂解形成醛来进行的。
[0111] 将烯烃氧化裂解形成醛的方法没有特别的限制，并且应当是本领域技术人员已知 的或可以确定的。在一个实施方案中，例如和非限制性地，氧化裂解采用四氧化锇/高碘酸 钠或通过臭氧解进行。
[0112] 在一个实施方案中，在式5化合物中，R5'和R5"之一是Η且另一个是-CH 2S02-(对 甲苯基），或者R5'和R5" 一起形成=CH-S02-(对甲苯基），其中对甲苯基是其中-〇13处 于对位的_(C6H4)-CHdR2S是Η或醇保护基。在另一个实施方案中，例如，R 5'和R5"之一 是-CH2S02-(对甲苯基），并且其所连接的碳具有S-构型。已经发现，在本文公开的中间体 结构中存在对甲苯基取代基可影响这些化合物的溶解性和它们与色谱固定相的亲和性，这 可增加这些化合物的色谱纯化的拆分和效力，可以导致制备方法的产率增加。
[0113] 形成其中R5'和R5"如本文所述的式5化合物的方法没有特别的限制。在一个实 施方案中，例如，式8化合物转化为式5化合物，其中R5'和R5"之一是-CH2S0 2-(对甲苯 基）。
[0115] 醇基团转化为式5化合物中如本文所述的Rb'和Rb"的方法没有特别的限制。在一 个实施方案中，例如和非限制性地，醇被氧化为酮（"R' _C( = 0)-R"），然后转化为式5化 合物。醇的氧化没有特别的限制，并且应当是本领域技术人员已知的或可以确定的。在一个 实施方案中，例如和非限制性地，氧化采用基于铬的试剂进行，例如Collins试剂、重铬酸 吡啶鑰（H)C)或氯铬酸吡啶鑰（PCC);活化的二甲基亚砜（DMS0)，例如Swern氧化、Moffatt 氧化或Doering氧化；或高价碘化合物，例如Dess-Martin过碘烧或2-碘酰基苯甲酸。
[0116] 在醇氧化为酮后，在一个实施方案中，例如和非限制性地，酮官能团可以转化为烯 烃。将酮转化为烯烃的反应没有特别的限制，并且应当是本领域技术人员已知的或可以确 定的。在一个实施方案中，例如和非限制性地，可以采用Peterson稀化反应、Wittig反应 等将酮转化为烯烃。在另一个实施方案中，例如和非限制性地，采用（Et0)2P0CH2S0 2(对甲 苯基）或（i-Pr0)2P0CH2S02(对甲苯基）将酮转化为烯烃。
[0117] 在形成烯烃时，可以采用还原剂将化合物还原为烷烃。所用的还原剂没有特别的 限制，并且可以由本领域技术人员确定。在一个实施方案中，例如和非限制性地，还原采用 氢化物来源进行。所用的氢化物来源没有特别的限制，并且应当是本领域技术人员已知 的或可以确定的。在一个实施方案中，例如和非限制性地，氢化物来源是Stryker' s试剂 ([(PPh3)CuH]6)或三乙酸硼氢化钠（NaBH(0Ac)3)。
[0118] 在一个实施方案中，在式5化合物中，R4是H、C i 3烷基、C i 3卤代烷基或醇保护基， 如本文所述。在另一个实施方案中，例如和非限制性地，R4是C13烷基。在另一个实施方案 中，例如和非限制性地，R4是甲基。
[0119] 已经采用本领域技术人员应当已知的或可以确定的缩略语描述了本文所公开 的分子。一些所用的缩略语包括：对甲苯基是其中-CH3处于对位的-(C6H4)-CH 3, Ph是 苯基（C6H5-)，Ar是芳基，其已经在本文中述及，Ac是乙酰基（CH3C( = 0)-)，t-Bu是叔 丁基（(CH3)3C-)，Et3N是三乙胺（(CH3CH 2)3N)，CDI是1，Γ -羰基二咪唑，PPh3是三苯膦 ((C6H5)3P)，Et 是乙基（C2H5_)，S02Ph-是 S02C6H5, Me 是甲基（CH3_)，MeO 是甲氧基（CH3 0)， MeOH是甲醇（CH30H)，TBS0 = OTBS = TBDMSO = OTBDMS是叔丁基二甲基硅烷氧基（（(CH3)3C) (CH3) 2SiO)-，Boc20是焦碳酸叔丁基酯，NaI04是高碘酸钠 ，TMSN 3是三甲基硅烷基叠氮化物， Bn是苄基（C6H5CH2_)，TMSI是三甲基硅烷基碘化物（(CH 3) 3SiI)，KHMDS是六甲基二硅基氨基 锂，TBAF是四丁基氟化铵，mCPBA是间氯过苯甲酸，DMAP是二甲基氨基吡啶，TsCl是甲苯磺 酰氯，P-TSA是对甲苯磺酸，TMSOTf是三甲基硅烷氧基三氟甲磺酸酯，DCM是二氯甲烷，THF 是四氢呋喃，TBAC是四丁基氯化铵和DMF是二甲基甲酰胺。
[0120] 现在将参考下文的流程1和2描述制备式5化合物的方法。
[0121]
[0122] 流程 1
[0123] a) LiHMDS，二甲基甲苯磺酰基甲基膦酸酯（13)，THF/甲苯b) TMSI，DCM c) NaBH (OAc) 3, TBAC, DME/ 甲苯 d) Me30BF4,质子海绵，DCM e) K2C03, MeOH f) TsCl, Bu2SnO, NEt3, DCM g)NH3,MeOH
[0124] 按照国际专利申请公开号WO 2005/118565中所述的方法制备了式9化合物，该文 献引入本文作为参考。Wittig或Horner-Wadsworth Emmons型反应提供了不饱和芳基砜 7a，其为Z:E几何异构体的混合物。发现Horner-Wadsworth-Emmons反应的Z:E选择性高 度依赖于膦酸酯偶联配偶体的〇-烷基基团的属性（13,表1)。当R的立体体积由Me增加 为i-Pr时，Z:E的比例显著增加（项目1-3)。发现Z几何异构体的高比例在合成路线的较 后阶段提供了益处（参见下文）。
[0125] 表1. Z: E选择性对膦酸酯13 ((R0) 2P (0) CH2S02Ar)的结构的依赖
[0127] 上述反应之后是采用三甲基硅烷基碘化物（TMSI)进行脱苄基化反应，其导致形 成式7b化合物。芳基磺酰基烯烃可以采用氢化物来源进行还原，例如和非限制性地是 NaBH(0Ac)3。如流程1中所示，通过NaBH(0Ac)3还原具有连位游离羟基基团的双键可以帮 助指向还原方法和获得芳基磺酰基甲基部分的预期立体选择性。已经发现，在苄基基团的 除去和乙烯基砜的选择性还原中，7a或7b的较少E几何异构体显著较慢地反应或根本不反 应，因此增加了合成中高水平Z-选择性的预期。因此，在一个实施方案中，本说明书公开了 制备具有较高的Z-选择性的中间体的方法，在另一个实施方案中，公开了可用于制备本文 公开的化合物的Z-异构体。
[0128] 然后，游离羟基进行甲基化，形成式7d化合物。苯甲酰基（Bz)保护基的除去产生 了二醇，其中末端醇可以转化为离去基如甲苯磺酸酯基（化合物7f)，然后与胺如铵进行亲 核取代，这导致形成了式5c化合物。
[0129] 如流程2所示，式5c化合物与焦碳酸二叔丁基酯（Boc20)反应和随后形成丙酮化 合物导致形成了式5e化合物。然后，式5e化合物中的烯烃可以如下氧化为式5g的醛：采 用四氧化锇和N-甲基吗啉N-氧化物进行氧化，然后与高碘酸钠（NaI04)反应。
[0130]
[0131] 流程 2
[0132] h)Boc20, NaOH，1，4-二噁烷 / 水 i)2, 2-二甲氧基丙烷，PTSA，丙酮 j) 0s04, NMO,