. 10eq)。混合物 于室温搅拌18小时。加入三乙胺（0. 22mL, 1. 61mmol, 0. 12eq)，反应混合物浓缩至干。所 得油采用40%乙酸乙酯/庚烷溶液作为洗脱剂经柱色谱法纯化，得到6. 0g 5e，为无色油 (85% ) 〇
[0176] 实施例8:制备式5g化合物
[0178] 向（0. 50g, 0. 95mmol, leq)和二氯甲烧（5mL)的溶液中加入4-甲基 吗啉N-氧化物（0. 33g，2. 86mmol，3eq)和四氧化锇溶液（2. 5wt %，在叔丁醇 中，0· 12mL，0· Olmmol，0· Oleq)。混合物于室温搅拌2. 5小时。加入10% Na2S2(VK溶液， 混合物搅拌15分钟。水层用二氯甲烷（2x 3mL)萃取。合并的有机物用Na2S04干燥，浓缩 至干。所得油、即化合物5f直接进行下一步骤。
[0179] 向化合物5f (基于0· 53g 5f)在乙酸乙酯（4. 5mL)和水（4. 5mL)中的0°C溶液中 加入高碘酸钠（〇. 30g, 1. 42mmol, 1. 5eq)。混合物于0°C搅拌1小时。滤出固体，用乙酸乙 酯（6mL)洗涤。滤液用Na2S04干燥，浓缩至干。所得油采用10%丙酮/二氯甲烷溶液作为 洗脱剂经柱色谱法纯化，得到0. 38g 5g，为白色泡沫（77% )。
[0180] 实施例9:制备（（对甲苯基硫基）甲基）膦酸二乙基酯
[0182] 经过压力均衡的滴液漏斗将氯甲基I-甲苯基硫化物（19. 2g，111. 2mm〇ls，1. Oeq) 加入130-150°C的亚磷酸三乙基酯（45mL，260mmols，2. 4eq)的预加热溶液中。加入在130°C 开始，在加入过程中内温增加至150°C。35分钟后加入完成，将反应混合物于150-160°C维 持20小时。将反应混合物冷却至50-60°C，在减压（3-4mbar，50-60°C)下除去过量的亚磷 酸三乙基酯，得到粗品Y。将粗产物经硅胶柱（250g)采用甲基叔丁基醚（MTBE)/庚烷混合 物（0:1，1:1，1:0)的梯度作为洗脱剂纯化，得到Y(28. 8g，105. Ommols，94.4% )，为无色液 体。
[0183] 实施例10:制备（甲苯磺酰基甲基）膦酸二乙基酯
[0185] 历经45分钟经过压力均衡的滴液漏斗将H202 (30%，30mL，290mmols，2. 9eq)加入 硫化物Y(27. 5g，lOOmmols，1. Oeq)在冰HOAc(lOOmL)中的加热至50°C的溶液中。然后将反 应混合物加热至85°C达3. 5小时。然后历经15分钟将反应混合物倒入冷的NaOH水溶液 (100mL 50%wt NaOH，与500mL碎冰混合）中，保持温度彡25°C。将产物萃取入DCM(5x) 中，将合并的有机层用饱和NaHS03溶液（3x)洗涤直至所有过量的氧化剂被消耗。将有机 层经MgS04干燥，过滤，然后在减压下蒸发至干，得到粗品Z (38g)。将粗产物经硅胶柱色谱 法（Biotage，340g KP-Sil短柱）采用甲基叔丁基醚（MTBE)/庚烷混合物（1:1，1:0)的梯 度作为洗脱剂纯化，得到纯品Z(22. 2g，72. 5mm〇ls，72. 5% )，为白色固体。
[0186] 实施例11:制备式2c化合物
[0187]
[0188] 所有试剂和溶液在手套箱中保存。底物5g和6a用甲苯共沸干燥两次，然后引入 手套箱中。将装配有搅拌棒的l〇〇mL圆底烧瓶烘干，在引入手套箱期间在惰性氛围下冷却。
[0189] 在惰性氛围下向装配有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中加入 CrCl2 (691mg，5. 62mmol，1. Oeq)、横醜胺配体（S) _2 (1. 93g，6. 18mmol，1. leq)和质子海 绵（1.33g，6. 18mmol，l. leq)D将固体试剂混悬于乙腈（25mL)中，产生暗蓝绿色溶液，将 其于室温剧烈搅拌1小时。向暗蓝绿色溶液中加入氯化锂（477mg，11.24mm〇l，2.0eq)、 猛(618mg, 11. 24mmol, 2. Oeq) > Zr(Cp)2Cl2(l. 87g, 6. 18mmol, 1. leq)和 NiCl2 · dmp (38mg，0· llmmol，0· 02eq)，然后加入 6a (3. 66g，5. 62mmol，1. Oeq)和 5g (3. 28g， 6. 24mmol，1. leq)在乙腈（25mL)中的混悬液。给反应容器盖上盖子，剧烈搅拌16小时。加 入另一份氯化锂 (477mg，11. 24mmol，2. Oeq)和 NiCl2 · dmp (38mg，0· llmmol，0· 02eq)，将反 应物于室温再搅拌4小时。然后将反应混合物倒入F丨(Hisil? (〈200筛目，90g)在甲基叔 丁基醚（MTBE) (300mL)中的混悬液中，于室温搅拌1小时。经硅胶过滤混合物，用MTBE冲 洗和用8/2二氯甲烧/丙酮冲洗数次。将滤液浓缩，随后采用Biotage Isolera, 100g Snap 柱和丙酮在二氯甲烷中的5-10%溶液作为洗脱剂经柱色谱法纯化。得到产物2c，为白色泡 沫（4. 27g，72%)，原样进行使用。
[0190] 实施例12:制备式2d化合物
[0191]
[0192] 将化合物 2c(4. 38g, 4. 17mmol, 1. Oeq.)溶于 tBu0Ac(220mL)中，在队下将所得 溶液冷却至〇°C。加入2, 6-二叔丁基-4-甲基吡啶（4. 28g，20. 85mmol，5. Oeq)，然后加 入四氟硼酸银（2. 43mg，12. 51mmol，3. Oeq)。将反应烧瓶立刻从冷却浴上移开，包装在铝 箱中，于室温搅拌16小时。将反应物用饱和氯化铵水溶液（150mL)淬灭。将所得混合物 用MTBE(3X100mL)萃取，经MgS04干燥，过滤，浓缩，得到无色油。粗产物采用Biotage Isolera, 100g Snap Ultra柱和丙酮在二氯甲烧中的0-10%溶液经柱色谱法纯化，得到产 物2d，为白色泡沫（3. lg，74% )。
[0193] 实施例13:制备式2e化合物
[0195] 于室温、在N2下将化合物2d(3. lg，3. lmmol，L Oeq)溶于无水THF(31mL)中。一 次性加入四丁基氟化铵（1M in THF，4. OmL，4. Ommol，1. 3eq)，将反应混合物于室温搅拌16 小时。将反应物用饱和氯化铵水溶液（50mL)淬灭，混合物用MTBE(3X50mL)萃取。合并 的有机层经1&304干燥，过滤，浓缩。粗产物采用Biotage Isolera，100g Snap Ultra柱和 丙酮在二氯甲烷中的10-30%溶液作为洗脱剂经柱色谱法纯化。得到产物2e，为白色泡沫 (2. 0g，84% )，其经干燥后可以像固体那样操作。
[0196] 实施例14:制备式lc化合物
[0198] 将化合物 2e(991mg, 1. 28mmol, 1. Oeq.)溶于 THF(13mL)中，将溶液冷却至 0°C。滴 加 nBuLi (1. 4M己烷溶液）直至刚看到砜阴离子的浅黄色并持续（1. 12mL)，然后向反应混 合物中加入第二个等分试样的nBuLi (0. 91mL，1. 28mmol，1. Oeq)。将所得黄色溶液于0°C 搅拌10分钟，然后冷却至_70°C。将化合物4a(l. 42g, 1. 92mmol, 1. 5eq)溶于己烧（20mL) 中，加入反应混合物中，将其于-70°C搅拌另外45分钟。移除冷却浴，将反应物通过加入 饱和氯化铵水溶液（20mL)进行淬灭，将所得混合物用MTBE(3X20mL)萃取。合并的有机 层用盐水（20mL)洗涤，经1%304干燥，过滤，浓缩。粗品采用Biotage Isolera，100g Snap 柱和丙酮在二氯甲烷中的5-20%溶液作为洗脱剂经柱色谱法纯化。得到lc，为白色泡沫 (1. 36g, 70% ) 〇
[0199] 实施例15:制备式Id化合物
[0200]
[0201] 于室温将化合物lc(2. 38g，1. 57mmol，1. Oeq.)溶于二氯甲烷（16mL)中。一次性 加入Dess Martin过碘烷（1. 66g，3. 92mmol，2. 5q)，将反应混合物搅拌1. 5小时。加入饱 和碳酸氢钠水溶液（75mL)和10% (w/w)硫代硫酸钠溶液（75mL)淬灭反应物，进一步用 MTBE(50mL)稀释。将所得混合物搅拌60分钟，用盐水（15mL)稀释，分离各层。将水相进 一步用MTBE(2X30mL)萃取，合并的有机层经MgS04干燥，过滤，浓缩。粗产物采用Biotage Isolera, 100g Snap Ultra柱和丙酮在二氯甲烧中的5-10%溶液作为洗脱剂经柱色谱法纯 化。得到产物ld，为白色泡沫（1. 71g，72% )。
[0202] 实施例16:制备式le/If化合物
[0204] 所有试剂和溶液在手套箱中保存。将装配有搅拌棒的50mL圆底烧瓶烘干，在引入 手套箱期间在惰性氛围下冷却。
[0205] 在惰性氛围下向装配有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入 0(：13.31'冊（6111^，0.16111111〇1，1.〇69)、4,4'-叔丁基-2,2'-联吡啶 (44mg, 0. 16mmol, 1. Oeq)、NiCl2 · dmp (llmg, 0· 03mmol, 0· 2eq)、猛（36mg, 0· 65mmol, 4. Oeq) 和Zr(Cp)2Cl2(71mg，0. 24mmol，1. 5eq)。将反应物容器用橡胶隔片密封，拿出手套箱外。向 圆底烧瓶中加入无水THF(6mL)，所得混合物于室温搅拌30分钟。
[0206] 将化合物Id (244mg，0. 16mmol，1. Oeq.)溶于无水THF (6mL)中，于室温滴加至反应 混合物中，搅拌16小时。然后将反应混合物倒入f lorisi 1 (5g)在MTBE (50mL)中的浆液中， 搅拌30分钟。将混合物经硅藻土过滤，用MTBE、然后用8/2二氯甲烷/丙酮（40mL)冲洗， 浓缩，得到产物le/lf (~1:3)的混合物，为棕色油。
[0207] 向50mL圆底烧瓶中加入le/lf混合物（0. 16mmol, 1. Oeq)，装配上搅拌棒，引入手 套箱中。向反应容器中加入 CrCl3 ·3ΤΗΡ(362π^，0· 96mmol，6. Oeq)、4, 4'-叔丁基-2, 2'-联 P比啶（389mg, 1. 45mmol, 9. Oeq)和 Zn(318mg, 4. 83mmol, 30.0 eq)。将圆底烧瓶用橡胶隔片密 封，拿出手套箱外。向反应混合物中加入无水THF(12mL)，于室温搅拌16小时。然后在减压 下除去溶剂。将残余物混悬于二氯甲烷中，用丙酮在二氯甲烷中的5-20%溶液作为洗脱剂 经硅胶过滤，得到产物，为绿色泡沫（190mg)，将其原样进行下一步骤。
[0208] 实施例17:制备式lg化合物
[0210] 于室温将化合物If (190mg，0· 15mmol，L Oeq.)溶于二氯甲烷（2mL)中。一次性加 入Dess Martin过碘烷（98mg，0. 23mmol，1. 5eq)，将反应混合物搅拌1. 5小时。将反应混 合物用饱和碳酸氢钠水溶液（3mL)和10% Na2S303溶液（3mL)淬灭，用MTBE(lOmL)稀释， 于室温搅拌1.5小时。将混合物用盐水（5mL)稀释，分离各层。将水相用MTBE萃取两次 (每次5mL)，合并的有机物经MgS04干燥，过滤，浓缩。粗产物采用预装填硅胶的Biotage Isolera，50g Snap柱、采用丙酮在二氯甲烷中的5-10%溶液作为洗脱剂经柱色谱法纯化。 得到产物lg，为白色泡沫（l〇lmg，51%，历经3步）。
[0211] 实施例18:制备式lh化合物
[0213] 将化合物lg(415mg，340 μπιο?，1. Oeq)溶于Me0H(7mL)中。于室温一次性加入对 甲苯磺酸一水合物（13mg, 68 μ mol, 0. 2eq)，将反应物于室温搅拌4小时。将反应混合物用 二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液（lOmL)淬灭。分离各层，将水相用二氯甲烷再萃取 两次（2X15mL)。合并的有机层用水（15mL)、盐水（15mL)洗涤，经MgS04干燥，过滤，浓缩， 得到粗品lh，将其原样用于下一步骤。
[0214] 实施例19:制备式lj化合物
[0216] 于室温在队下将化合物lh(340 ymol，l.Oeq)溶于无水THF(lOmL)中。加入乙 酸（58 μ L, 1. 02mmol, 3. Oeq)，然后加入 TBAF 溶液（1M,在 THF 中，2. OmL, 2mmol, 6eq)。 将反应混合物搅拌20小时。向反应混合物中加入碳酸钙（408mg, 4. 08mmo 1，12. Oeq) 和Dowex 50WX8-400树脂（1. 23g)，继续搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释， 经硅藻土过滤。在减压下除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中，采用1/1二氯甲烷/丙 酮经硅胶柱过滤。在减压下除去溶剂，将残余物溶于无水二氯甲烷（15mL)中。加入 PPTS(427mg，1. 7mmol，5. Oeq)，将反应混合物于室温搅拌1. 5小时。将一半反应混合物采用 Biotage Isolera和MTBE在二氯甲烷中的30-60%溶液作为洗脱剂直接用于25g Snap柱 色谱法。得到产物1 j，为无色油（85mg，60%，历经3步）。
[0217] 实施例20:制备艾日布林
[0219] 将化合物lj (133mg，160 μπιο?，1. Oeq)溶于无水二氯甲烷（20mL)中，冷 却至0 °C。向该溶液中依次加入2, 6-二甲基吡啶（0. 09mL，0. 8mmol，5. Oeq)和 TMS0Tf(0. 12mL，0. 64mmol，4. Oeq)，移除冷却浴。将反应物于室温搅拌1. 5小时，于室温加 入另一批2, 6-二甲基吡啶（5. Oeq)和TMSOTf (4. Oeq)。将反应物进一步搅拌1小时，用水 (10mL)淬灭。分离各层，将有机相用另外的水（2X10mL)、盐水（10mL)洗涤，经MgS04干燥， 在减压下浓缩。将残余物溶于MeOH(lOmL)中，于室温加入催化量的1(20)3，将所得混合物搅 拌2小时。将反应物用二氯甲烷稀释，用水（10mL)淬灭。分离各层，水相进一步用二氯甲 烷（5X10mL)萃取。合并的有机层用盐水（20mL)洗涤，经MgS04干燥，过滤，浓缩。将残余 物溶于二氯甲烷中，采用1: 9MeOH: 012(：12至1:9:90NH 40H: MeOH: CH2C12作为洗脱剂经硅胶柱 色谱法纯化。得到产物，为白色无定形固体（103mg，88% )。
[0220] 实施例21:制备甲磺酸艾日布林
[0221] 按照美国专利申请号US 2011/0184190中所述的条件由艾日布林制得甲磺酸艾 日布林（3)，该文献引入