带正电荷的水溶性二氟尼柳及相关化合物的前药的制作方法
【专利说明】
[00011本申请是第200680055458.0号中国发明专利申请的分案申请。原申请的申请日为 2006年07月26日，发明名称为"具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性二氟尼柳及相 关化合物的前药"。
技术领域 本发明涉及5-(2,4_二氟苯基)水杨酸(二氟尼柳）、水杨酰水杨酸或其它水杨酸类似物 的带有正电荷的水溶性前药及其在治疗人或动物的任何二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸 可治疗疾病上的应用。具体的说，本发明是为了克服使用二氟尼柳、水杨酰水杨酸盐或水杨 酸所带来的副作用。这些前药可以口服或透皮给药。 技术背景
[0002] 二氟尼柳和水杨酰水杨酸是众多水杨酸类非留体抗炎药中的两种，己经在临床上 使用了 20多年。二氟尼柳是200个最常用的处方药之一。二氟尼柳的抗炎作用比阿司匹林更 好，其生物半衰期也比阿司匹林长 3-4倍(w.0.Faye，T.L.Lemke，D.A.Williams，Medicinal Chemistry,fourthedition,Williams&ffilkins,pg549)〇"PDRGenerics"（PDR Generics，1996，secondedition,MedicalEconomics,Montvale,NewJersey,pg243)中 列举了二氟尼柳和水杨酰水杨酸在临床上的很多应用。二氟尼柳可以治疗急性的或长期的 中轻度疼痛症状、骨关节炎和类风湿性关节炎。二氟尼柳也可以单独或作为辅助药物治疗 痛经和痛风。二氟尼柳还可以单独地或作为辅助药物治疗角膜手术引起的失明（把^^!-1^虹伽 &1111，0&111.，美国专利号5，134，165)。有些二氟尼柳的酯及相关化合物可以抑制血 小板凝聚并改善温血动物由于囊样黄斑水肿引起的视力损伤(Yung-YuHung等，美国专利 号6,593,365)。
[0003]但是，服用二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸会产生许多副作用，最主要的是肠胃 不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。现有技术中己经有许多关二氟尼柳衍 生物的报道，其具有比原药更好的镇痛效果和退热活性。美国专利(美国专利号4,044,049 (Ruyleetal))公开了二氟尼柳的相关化合物。Fishman(Fishman;Robert，美国专利号7， 052,715)提出了伴随口服用药出现的另一问题，即为了能有效治疗远端位置产生的疼痛或 炎症，药物在血液循环中的浓度必需非常高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向疼 痛或受伤部位的实际所需。Fishman及其他人（VanEngelen等，美国专利号6，416,772; Macrides等，美国专利号6,346,278;Kirby等，美国专利号6,444,234,Pearson等，美国专利 号6,528,040，以及8(^1〇16(*等，美国专利号5,885,597)尝试过通过制剂的方式开发药物传 递系统用于透皮给药。然而，通过制剂的方式很难使二氟尼柳的血浆浓度达到有效的治疗 水平。SusanMilosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐(TSBH)，其具有一 个亲脂部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH) 透过皮肤的速度是母药(TS)本身的近60倍。（SusanMilosovich，etal.，J.Pharm.Sci.， 82,227(1993))〇
【发明内容】
[0004] 技术问题
[0005]二氟尼柳和水杨酰水杨酸在临床上己经被使用了 20多年，而水杨酸己经被使用了 100多年。二氟尼柳在抗炎和前列腺素生物合成抑制方面效果优于阿司匹林。二氟尼柳是 200个最常用的处方药之一。二氟尼柳可以治疗急性的或长期的中轻度疼痛症状、骨关节炎 和类风湿性关节炎。二氟尼柳可以单独地或作为辅助药物治疗痛经和痛风。
[0006] 但是，服用二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸会带来许多副作用，最主要的是肠胃 不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。它们不溶于水溶液和胃液。
[0007] 解决方案
[0008] 本发明涉及新型带有正电荷的二氟尼柳、水杨酰水杨酸、水杨酸或其类似物的前 药及其在医药领域的应用。这些化合物有两个官能团，可被修饰并形成带有正电荷的亲水 支链。如通式"结构式Γ和通式"结构式2"所示。
[0009]
[0010] 其中，Ri代表OH，0C0CH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OCOC5H11，0C0C6Hi3，2-羟基苯甲 醜氧基（水杨醜基氧基，2_0⑶-C6H4-OH)，2_乙醜氧基苯甲醜氧基（乙醜水杨醜基氧基，2_ 0C0-C6H4_0⑶CH3)，2-丙醜氧基苯甲醜氧基(丙醜水杨醜基氧基，2-0C0-C6H4_0C0C2H5)，或2-丁酰氧基苯甲酰氧基(丁酰水杨酰基氧基，2-0C0-C6H4-0C0C3H7);R2代表Η或2，4-二氟苯基； R3代表Η，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12 个碳原子的炔基，或者芳基;R4代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、 1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基;R5代表H，任何1-12个碳原子的烷 基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基;X代表 0，S或NH;A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其它负离子;n= 0，l，2,3,4,5,6,7,8,9， 10……；所有R基团可以包含C、H、0、S、N原子，可以有单键、双键和三键;任何CH2基团可以被 0,3或順取代。
[0011]
[0012] 其中，X代表〇或2-0C0-C6H4-0);R2代表Η或2，4-二氟苯基;R3代表Η，任何卜12个碳 原子的烷基、1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳 基;R4代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基;R5代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧 基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基;R6代表H，任何1-12个碳原子的 烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基;Z代 表0或S;A_ 代表Cr，Br_，F_，I_，AcO_，柠檬酸根或其它负离子;n= 0，l，2,3,4,5,6,7,8,9， 10……所有R基团可以包含C、H、0、S、N原子，可以有单键、双键和三键;任何CH2基团可以被 0,3或順取代。
[0013]药物无论是经过肠胃道消化系统还是其他途径吸收，都需要以单个分子的形式穿 过屏障膜。药物需首先溶解，且如果药物具有理想的生物药学特性，它会从高浓度的区域扩 散到低浓度的区域，跨过生物膜进入血液或全身循环系统。所有的生物膜都含有脂类作为 主要成份。生物膜结构中起主导作用的分子都具有含有磷酸盐的高极性的头部结构和，在 大多数情况下，两条高度疏水的碳氢尾链。生物膜具有双层结构，亲水头部结构朝向两侧的 水相区域。非常亲水的药物无法通过穿过生物膜的脂质层而非常疏水性的药物因相似相容 的原因作为生物膜的一部分停留其中，从而不能有效进入内部的细胞质。
[0014]本发明的目的是:通过提高二氟尼柳、水杨酰水杨酸以及水杨酸在胃液中的溶解 度以及提高它们对生物膜和皮肤屏障的透皮速度，使其可通过透皮给药(外用），从而避免 它们的副作用。这些新型前药具有两个相同的结构特点：它们有一个亲脂性的部分(油溶性 部分)和一个在生理pH条件下质子化形式存在的一级，二级，或三级胺基团（水溶性部分）。 这样的水溶-油溶平衡是药物有效穿过屏障膜所必需的（SusanMil〇S〇Vich，etal.， 】.卩1^111^.，82,227(1993))。带有正电荷的氨基大大增加了药物的溶解度。5-(2,4-二氟 苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、水杨酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、水杨酸二乙氨基乙 酯醋酸盐、二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸在水中的溶解度分别为>400mg，>350mg，> 4001^，0.0511^，0.07以及0.11^/1111。多数情况下，药物的溶解是吸收过程中最慢和限制速度 的步骤。二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸在胃液里的溶解度很低。它们长时间停留在肠胃 道，因此可能导致胃粘膜细胞损伤。当这些新型前药以诸如片剂，胶囊，溶液和混悬液的剂 型口服时会迅速溶解于胃液。这些前药分子氨基上的正电荷会与生物膜的磷酸端基上的负 电荷结合。因此，药物在生物膜外侧的局部浓度很高从而有助于这些前药通过高浓度区域 到低浓度的区域。当这些前药分子进入到生物膜以后，亲水性部分会推动前药进入细胞质， 一种半液态的浓缩水溶液或悬浮液。由于在胃肠道中的停留时间短，前药不会对胃粘膜细 胞造成损伤。5-(2,4_二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、水杨酰水杨酸二乙氨基乙酯 醋酸盐、水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸在人体皮肤中的透 皮速度在体外通过改进的Franz池进行测量，其中人体皮肤分离自大腿部位前面或后面的 人体皮肤组织(36〇-40(^111厚）。接受溶液由1〇1111含有2%的牛血清球蛋白的生理盐水组成并 以600转/分的速度搅拌。5-(2,4_二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、水杨酰水杨酸二 乙氨基乙酯醋酸盐、水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸透过皮 肤的累积总量对时间的关系是用特定的高效液相色谱法来测定。以含有溶于2mlpH7.4的 磷酸缓冲盐溶液(〇. 2M)的30 % 5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐的溶液、溶于 2mlpH7.4的磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30%水杨酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐的溶液或 溶于2mlpH7.4的磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30%水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐的溶液，或混 悬于2mlpH7.4的磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30%二氟尼柳的混悬液、混悬于2m