常春藤皂苷元衍生物及其在制备防治老年痴呆的药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种从天然药物中获得的常春藤皂苷元，并合成衍生物的制备方法， 确切的说是一种以中药中提取的化学成分为先导化合物，制备2-[(30，4 &)-3,23-二乙酰 基-齐墩果-12-烯-28-酰基]-氨基乙醇。药效学实验证明，该衍生物具有防治老年痴呆的作 用，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 常春藤阜苷元是从川续断科植物川续断（Dipsacus asperoides C.Y.Cheng et T.M.Ai)的干燥根中经提取、纯化、分离、碱降解而获得的一种五环三萜类化合物。娄丽丽等 的研究已经表明常春藤皂苷元具有预防和治疗老年痴呆的药理活性(娄丽丽等，抗老年性 痴呆天然产物研究进展，沈阳药科大学学报，2010年，第27卷，第1期，76页）。杨中林也申请 了专利报道了常春藤皂苷元具有预防和治病老年性脑痴呆的作用（【申请号】 201210205561.6,常春藤皂昔元在制备抗老年性脑痴呆的药物中应用）。但是由于常春藤皂 苷元在水中溶解度较小，生物利用度不高，因此将常春藤皂苷元转化成一种具有较强的生 物利用度的化合物，具有很大的开发价值。所以我们以常春藤皂苷元为先导化合物，以乙酸 酐为原料，在吡啶中生成中间体(3i3,4a)-3,23-二乙酰基-齐墩果-12-烯-28-酸，再在二氯 甲烷中与草酰氯反应生成28位的酰氯，再在三乙胺存在下与氨基乙醇反应生产最终产物2_ [(30，4 &)-3,23-二乙酰基-齐墩果-12-烯-28-酰基]-氨基乙醇。从而改善了再水中的溶解 性，增加了溶出度，增强了其药理活性。
[0003] 对本申请中氨基乙醇衍生物的药效学研究表明，其具有预防和治疗老年痴呆的作 用。已有文献报道了一些五环三萜类化合物，如熊果酸(程晓华等，五环三萜皂苷的药理作 用研究进展，中草药，2007年，第38卷，5期，792页）、远志中分出的皂苷类化合物(倪建新等， 远志属植物三萜皂苷及其生物活性研究进展，中药材，2011年，第37卷，第2期，317页）等也 具有预防和治疗老年痴呆的活性，本发明的目的在于对常春藤皂苷元进行结构改造，制备 常春藤皂苷元酰基氨基乙醇衍生物，以期寻找具有防治老年痴呆作用的活性更强的衍生 物。
[0004] 在本发明完成之前，还没有文献报道常春藤皂苷元的酰基氨基乙醇衍生物具有预 防和治疗老年痴呆的报道，也未发现该衍生物在制备防治老年痴呆作用的药物中的应用的 报道。
【发明内容】
[0005] 本发明在于提供一种以常春藤皂苷元为先导化合物，该化合物合成是常春藤皂苷 元与乙酸酐在吡啶中生成中间产物(3β，4a)-3,23-二乙酰基-齐墩果-12-烯-28-酸，中间产 物再在二氯甲烷中与草酰氯反应生成28位的酰氯，再在三乙胺存在下与氨基乙醇反应生产 最终产物2-[(30，4 &)-3,23-二乙酰基-齐墩果-12-烯-28-酰基]-氨基乙醇，具有防治老年 痴呆的作用。
[0006] 本发明的目的是通过以下技术方案得以实现：
[0007] 一种具有预防和治疗老年痴呆作用的常春藤皂苷元衍生物，其结构式如下：
[0008]
[0009] 如上所述的具有预防和治疗老
年痴呆作用的常春藤皂苷元衍生物由以下方法得 到：
[0010] 1、乙醇提取中药续断，经纯化、分离、酸降解而获得化合物1【（30，4&)-3,23-二羟 基齐墩果-12-烯-28-酸】，即常春藤皂苷元。
[0011]
[0012] 2、芾苷滕宅甘兀与乙酸0t仕吡哫甲芾压HU1；现扞反κ，反奴结束后，减压回收溶 剂，加水，用稀盐酸调PH为5,滤过，滤饼用水洗至无色，用乙酸乙酯溶解，用水洗涤，再用碳 酸钠洗涤，回收乙酸乙酯至干，再用乙醇重结晶、干燥，得化合物Π [(3β，4a) -3，23-二乙酰 基-齐墩果-12-烯-28-酸]。
[0013] ?
[0014] 3、化合物Π 与草酰氯在二氯甲烷中冰浴反应1小时，然后在室温下反应，反应完毕 后，加二氯甲烷减压回收。然后再用二氯甲烷溶解，用三乙胺调ΡΗ为9-10,加乙醇胺，室温反 应1小时，加水，用稀盐酸调ΡΗ为3-4,回收溶剂，过滤，滤饼用乙醇重结晶，干燥，用硅胶柱分 尚，得最终广物化合物ΠΙ {2_[ (3β，4a) _3，23-二乙醜基-齐域果-12-稀_28_醜基]-氛基乙
醇}〇
[0015]
[0016]以上所述的2-[(30，4&)-3,23-二乙酰基-齐墩果-12-烯-28-酰基]-氨基乙醇具有 防治老年痴呆的作用，可在制备治疗老年痴呆的药物中应用。
[0017] 本发明的特点为:对天然产物常春藤皂苷元进行化学修饰，得到母核与常春藤皂 苷元结构相似的衍生物，经药理实验证明，具有防治老年痴呆的作用。填补了三萜酸衍生物 在治疗老年痴呆方面的空白。同时该衍生物与母核常春藤皂苷元相比，在水中的溶解度大 大增强，提高了常春藤皂苷元的溶解度，并且药理活性有了明显提高，具有很高的药用价 值。
[0018] 常春藤皂苷元衍生物具有预防和治疗老年痴呆的作用，这些药理作用，通过以下 药效学试验例得到证实。最终产物化合物IΠ {2-[(3β，4a)-3,23-二乙酰基-齐墩果-12-烯-28-酰基]-氨基乙醇}以下简称为化合物IΠ 。
[0019] 1、化合物ΙΠ 对A1C13致小鼠记忆障碍的影响
[0020] 取小鼠70只，随机分成7组，按表1分组。第1天至第7天，对照组每天皮下注射生理 盐水，其余各组小鼠皮下注射AlCl 350mg/kg。用药组分别连续灌胃给药2周。进行避暗试验， 记录3min内小鼠进入暗室的错误次数，24h后以错误次数及错误百分率测验记忆成绩。实验 结果见表1。
[0021] 表1、化合物m对A1C13致小鼠记忆障碍的影响(n=10，X土 S)
[0022]
[0023] * 与正常组比较，*P〈〇 · 05，#P〈0 · 01; Λ 与模型组比较，ΛΡ〈0 · 05，丛?〈0 · 01
[0024] 说明化合物m不同计量对A1C13致记忆障碍均有不同程度的对抗效果，能减少小 鼠的错误发生次数及错误发生率。
[0025] 2、化合物m对东莨菪碱致小鼠记忆障碍的影响
[0026] 取小鼠70只，随机分成7组，按表2分组。第1天至第7天，对照组及模型组给蒸馏水， 其余各组按表2给药。每天一次，连续7天，末次给药lh后，正常组给生理盐水0. lml/10g，其 余各组给氢溴酸东莨菪碱3mg/kg，lOmin后进行跳台实验，训练3min，24h后进行测试成绩。 结果见表2。
[0027] 表2、化合物m对东莨菪碱致小鼠记忆障碍的影响(η = 10，X 土 S)
[0028]
[0029] * 与正常组比较，*Ρ〈〇 · 05，#Ρ〈0 · 01 ;Λ 与模型组比较，ΛΡ〈0 · 05 ,Μρα · 01
[0030] 氢溴酸东莨菪碱组小鼠错误次数较正常组显著增加，用药组明显减少了小鼠的错 误次数，对氢溴酸东莨菪碱组所致的小鼠记忆障碍有明显的对抗作用，明显减少小鼠的错 误发生次数及错误发生率。
[0031] 3、化合物m对30%乙醇致小鼠记忆障碍的影响
[0032] 取小鼠70只，随机分成7组，按表3分组。第1天至第7天，对照组及模型组给蒸馏水， 其余各组按表3给药。每天一次，连续7天，末次给药lh后，正常组给生理盐水0. lml/10g，其 余各组给30%乙醇，15min后进行跳台实验，测试记录5min内每之小鼠的错误次数。结果见 表3 〇
[0033] 表3、化合物m对30 %乙醇致小鼠记忆障碍的影响(η = 10，X 土 S)
[0034]
[0035] *与正常组比较，*P〈0 · 05，#P〈0 · 01产与模型组比较严P〈0 · 05，~^〈0 · 01
[0036] 30%乙醇组小鼠错误次数较正常组显著增加，用药组除小剂量总黄酮外，其余各 组对30%乙醇所致的小鼠记忆障碍有明显的对抗作用。
[0037] 4、化合物m及组合物对老年痴呆模型小鼠脑线粒体超氧化物歧化酶S0D活性、丙 二醛(MDA)含量及脑系数的影响。
[0038]取小鼠70只，随机分为正常对照组和模型组。模型组给A1C13溶液，开始70天按 400mg/kg/d灌胃，以后一直用2g/L A1C13溶液饮用；正常对照组灌胃等量的蒸馏水。将模