ml，然后加入氯丙酰-L-酪氨酸23.2g(0. lmol)，密闭 反应，升温至45°C_50°C，压力为0. lOMpa，HPLC确定原料反应完即为终点，反应时间约12-16h。反应完后，减压浓缩，浓缩干后加入230g水，60°C搅拌溶解后放入冰箱结晶，次日过滤 得到丙酪粗品，干重23. lg，HPLC纯度97.5%。
[0024] 实施例8: 制备L-丙氨酰-L-酪氨酸粗品（Π ) 在500ml压力容器中，投入氨水115ml，然后加入氯丙酰-L-酪氨酸23.2g(0. lmol)，密闭 反应，升温至55°C_70°C，压力为0.15Mpa，HPLC确定原料反应完即为终点，反应时间约15-20h。反应完后，减压浓缩，浓缩干后加入180g水，60°C搅拌溶解后放入冰箱结晶，次日过滤 得到丙酪粗品，干重20.6g，HPLC纯度98.1%。
[0025] 实施例9: 制备L-丙氨酰-L-酪氨酸粗品（Π ) 在100〇1111压力容器中，碳酸氢铵798(1111〇1)，然后加入氯丙酰-1^-酪氨酸23.2区 (O.lmol)，密闭反应，升温至60°C_70°C，压力为0.20Mpa，HPLC确定原料反应完即为终点，反 应时间约8-12h。反应完后，减压浓缩，浓缩干后加入300g水，60°C搅拌溶解后放入冰箱结 晶，次日过滤得到丙酪粗品，干重24. lg，HPLC纯度97.3%。
[0026] 实施例10: 制备L-丙氨酰-L-酪氨酸粗品（Π ) 在1000ml压力容器中，投入氨水460ml，碳酸氢铵39.5g(0.5mol)，然后加入氯丙酰-L-酪氨酸23.2g(0. lmol)，密闭反应，升温至60°C_70°C，压力为0.20Mpa，HPLC确定原料反应完 即为终点，反应时间约8_12h。反应完后，减压浓缩，浓缩干后加入150g水，60°C搅拌溶解后 放入冰箱结晶，次日过滤得到丙酪粗品，干重24. lg，HPLC纯度97.3%。
[0027] 实施例11: 制备L-丙氨酰-L-酪氨酸粗品（Π ) 在1000ml压力容器中，投入水230ml，氨水230ml，碳酸氢铵23.7g(0.5mol)，然后加入氯 丙酰-L-酪氨酸23.2g(0. lmol)，密闭反应，升温至50°C_60°C，压力为0.15Mpa，HPLC确定原 料反应完即为终点，反应时间约l〇-15h。反应完后，减压浓缩，浓缩干后加入200g水，60°C搅 拌溶解后放入冰箱结晶，次日过滤得到丙酪粗品，干重22.9g，HPLC纯度96.7%。
[0028] 实施例12: 制备L-丙氨酰-L-酪氨酸粗品（Π ) 在1000ml压力容器中，投入氨水345ml，碳酸氢铵11.8g(0.25mol)，然后加入氯丙酰-L-酪氨酸23.2g(0. lmol)，密闭反应，升温至60°C_70°C，压力为0.25Mpa，HPLC确定原料反应完 即为终点，反应时间约6-10h。反应完后，减压浓缩，浓缩干后加入300g水，60°C搅拌溶解后 放入冰箱结晶，次日过滤得到丙酪粗品，干重21.5g，HPLC纯度98.7%。
[0029] 实施例13: 制备L-丙氨酰-L-酪氨酸精品（m) 在500ml三口瓶中，加入22.4g实施例6制备的L-丙氨酰-L-酪氨酸粗品，然后加入200ml 水，升温至60°C_70°C全溶，然后缓慢降温至0°C_30°C结晶8h，过滤，干燥，得到L-丙氨酰-L-酪氨酸精品18.2g，HPLC纯度99.7%，最大杂质0.06%，总收率72.5%。
[0030] 实施例14: 制备L-丙氨酰-L-酪氨酸精品（m) 在1000ml三口瓶中，加入20g实施例9制备的L-丙氨酰-L-酪氨酸粗品，然后加入200ml 甲醇和200ml水，升温至70°C_80°C全溶，然后缓慢降温至0°C_30°C结晶8h，过滤，干燥，得到 L-丙氨酰-L-酪氨酸精品16.4g，HPLC纯度99.6%。
[0031] 实施例15: 制备L-丙氨酰-L-酪氨酸精品（m) 在1000ml三口瓶中，加入20g实施例20制备的L-丙氨酰-L-酪氨酸粗品，然后加入 400mlN、N-二甲基甲酰胺(DMF)，10ml氨水，升温至50°C_60°C全溶，然后缓慢降温至0°C_30 °C结晶8h，过滤，干燥，得到L-丙氨酰-L-酪氨酸精品17.2g，HPLC纯度99.2%。
[0032] 实施例16: 制备L-丙氨酰-L-酪氨酸精品（m) 在10L三口瓶中，加入200g实施例6制备的L-丙氨酰-L-酪氨酸粗品，然后加入4L水， 40ml氨水，升温至60°C_80°C全溶，然后缓慢降温至0°C_30°C结晶8h，过滤，干燥，得到L-丙 氨酰-L-酪氨酸精品170g，HPLC纯度99.6%。
[0033] 以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和 原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括:L-酪氨酸与D-2-氯丙酰氯在缚酸剂的作用下进行缩合反应，得到中间体氯丙酰-L-酪氨酸;所述氯丙酰-L-酪氨酸经过氨化后得到L-丙氨酰-L-酪氨酸成品。2. 根据权利要求1所述的L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括： L-酪氨酸与D-2-氯丙酰氯在缚酸剂的作用下进行缩合反应，使用缚酸剂调节反应的pH 值为8-12,所述L-酪氨酸与D-2-氯丙酰氯的摩尔比是1:1-1:4,缩合反应的温度为30°C以 下，反应完成后酸化结晶，得到中间体氯丙酰-L-酪氨酸； 所述氯丙酰-L-酪氨酸与氨化试剂进行氨化反应，所述氨化试剂与氯丙酰-L-酪氨酸的 摩尔比为5:1-20:1，氨化反应的温度为40°C_70°C，压力为0.05Mpa-0.50Mpa，反应完成后浓 缩去除氨，结晶得到粗品，粗品经纯化后得到L-丙氨酰-L-酪氨酸成品。3. 根据权利要求2所述的L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，所述酸化析晶 过程为:缩合反应完成后，降温至l_l〇°C，调节pH值至1-5进行结晶，固液分离得到中间体氯 丙酰-L-酪氨酸。4. 根据权利要求1或2所述的L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，所述缩合反 应的溶剂为水、烃类溶剂、芳烃类溶剂、卤代烃溶剂或酯类溶剂。5. 根据权利要求1或2所述的L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，所述缩合反 应的溶剂选自水、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、醋酸丁酯或乙酸乙酯。6. 根据权利要求1或2所述的L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂 选自甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、吡啶、吡咯、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、 碳酸氢钾或碳酸氢钠。7. 根据权利要求2所述的L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，所述氨化试剂 选自碳酸氢铵、氨水或其组合。8. 根据权利要求2所述的L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，所述纯化过程 为:将粗品溶解于精制溶剂中，升温至50°C_80°C，全溶后降温至0°C_30°C结晶，固液分离、 干燥得到L-丙氨酰-L-酪氨酸成品，精制溶剂与粗品的体积比为10:1-20:1。9. 根据权利要求8所述的L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，所述精制溶剂 选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、N、N-二甲基甲酰胺、二氧六烷，四氢呋喃、醋酸或氨水。
【专利摘要】本发明公开了一种L-丙氨酰-L-酪氨酸的制备方法，属于医药中间体技术领域。包括：L-酪氨酸与D-2-氯丙酰氯在缚酸剂的作用下进行缩合反应，使用缚酸剂调节反应的pH值为8-12，所述L-酪氨酸与D-2-氯丙酰氯的摩尔比是1:1-1:4，缩合反应的温度为30℃以下，反应完成后酸化结晶，得到中间体氯丙酰-L-酪氨酸；所述氯丙酰-L-酪氨酸与氨化试剂进行氨化反应，所述氨化试剂与氯丙酰-L-酪氨酸的摩尔比为5:1-20:1，氨化反应的温度为40℃-70℃，压力为0.05Mpa-0.50Mpa，反应完成后浓缩去除氨，结晶得到粗品，粗品经纯化后得到L-丙氨酰-L-酪氨酸成品。
【IPC分类】C07K1/30, C07K5/062, C07K1/02
【公开号】CN105481945
【申请号】CN201610000404
【发明人】李健雄, 黄发勋, 鲍汝杨, 汪黎明, 雷玉平
【申请人】湖北泓肽生物科技有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2016年1月4日