乙酯/石油醚1:1)显示反应完全。将反应液倒在 50ml冰上，二氯甲烷多次萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗。此固体用二氯甲烷溶液溶 解后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，石油醚/乙酸乙酯（10:1)柱 层析的白色泡沫状固体4f (0. 79g，收率69% )。
[0218] 4 匪R(400MHz，CDC13) : δ 8. 654(d，1H，J = 2. 8Hz)，7. 894(m，1H)，7. 834 ~ 7· 855 (m，2H)，7· 714 ~7· 736 (m，2H)，7· 520 (m，1H) 7· 379 ~7· 402 (m，2H)，7· 213 (m，2H)，7· 1 24 (s, 1Η), 4. 676 (s, 2H), 3. 791 (t, 2H, J = 6. 8Hz), 3. 594 (t, 2H, J = 8. 0Hz), 2. 122 (m, 2H, J =6. 8Hz, J = 8. 0Hz).
[0219] HR-MS(ESI) (M+H)m/z 422. 1845, calcd for C27H23N302421. 1790.
[0220] 化合物（5f)的合成
[0221] 将化合物4f(0. 12g，0. 285mmol)分散于15ml无水乙醇中，向反应液中滴加85%水 合肼（32 μ 1，0. 57mmol)，加热至80°C，回流反应5h，将反应液减压浓缩得浅黄色固体，氯仿 萃取，有机相用2mol/L的氢氧化钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓 缩有机相得淡黄色油状化合物（5f) 48mg，未经分离，直接用于下步反应。
[0222] 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ 8. 654(d，J = 2Hz，1H)，7. 902(m，1H)，7. 842(t，J = 4. 8Hz, 1H), 7. 728(t, J = 5. 2Hz, 2H), 7. 532 (dd, J = 5. 2Hz, J = 4. 4Hz, 1H), 7. 391 (t, J =4·4Ηζ，2Η)，7·213 ~7.287 (m，6H)，7.203 (s，lH)，4.676 (s，2H)，3.790 (t，J = 7. 2Hz, 2H), 3. 790 (t, J = 7. 2Hz, 2H), 3. 790 (t, J = 7. 2Hz, 2H).
[0223] HR-MS(ESI) (M+H)m/z 292. 1804, calcd for C19H21N3291. 1735.
[0224] 制备例7
[0225] Scheme 7中间体2g的合成路线
[0226]
[0227] Scheme 7Reagen t s and conditions:a. BzCl, Py, DCM, r. t. 24h ； b.NH2NH2 · H20，Et0H，8(TC。
[0228] 化合物（lg)的合成
[0229] 将化合物 4c (0· 5g，1. 51mmol)和苯甲醜氣（0· 27ml，0· 32g，2. 26mmol)加入至 15ml 吡啶中，置于室温下反应3. 5h，TLC(乙酸乙酯/石油醚2:1)显示反应完全。将反应液倾 入冰水中，用二氯甲烷多次提取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤， 减压浓缩得粗品，硅胶柱层析（乙酸乙酯/石油醚1:3)得淡黄色化合物lg(0.638g，收率 97% ) 〇
[0230] 4 MMR (400MHz，CDC13) : δ 8. 690 (s，1H)，8. 111 (s，1H)，7. 994 (s，1H)，7. 699 ~ 7. 814(m，6Η)，7. 574(m，1Η)，7. 320 (s，1Η)，7. 148 ~7. 316(m，4Η)，4. 145(s，2Η), 3. 820 (s, 2H), 2. 074 (s, 2H).
[0231] HR-MS(ESI) (M+H)m/z 436. 1614, calcd for C27H21N303435. 1583.
[0232] 化合物（2g)的合成
[0233] 将化合物lg(0. 63g, 1. 45mmol)分散于15ml无水乙醇中，向反应液中滴加85%水 合肼（165μ 1，2. 90mmol)，加热至80°C，回流反应5h，将反应液减压浓缩得浅黄色固体，氯 仿萃取，有机相用2mol/L的氢氧化钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤， 浓缩有机相得淡黄色油状化合物2g 0. 4g，未经分离，直接用于下步反应。
[0234] HR-MS(ESI) (M+H)m/z 306. 1599, calcd for C19H19N30 305. 1528.
[0235] 制备例8
[0236] Scheme 8中间体5h的合成路线
[0237]
[0238] Scheme 8Reagents and conditions : a. Propionaldehyde, EtOH, reflux ； b. NaBH4, EtOH, r. t. ；c. N-(3-Bromopropyl)phthalimide, K2C03, DMF, 90 °C ； d. NH2NH2 · H20, EtOH, reflux, 80 °C。
[0239] 化合物（2h)的合成
[0240] 将 3_ 氛基唾琳（lh) (2. 0g，13. 56mmol)和正丙酸（0· 66g，11. 3mmol)加入至 20ml 无水乙醇中，加热至回流反应过夜，TLC显示反应完全，冷却至室温，减压蒸干溶剂得粗品 2h，不经处理直接进行下一步反应。
[0241] HR-MS(ESI) (M+H) m/z 184. 1023, calcd for C12H12N2184. 1000.
[0242] 化合物（3h)的合成
[0243] 将上步所得粗品（2h)溶解于50ml无水二氯甲烷中，冰水浴冷却至0°C左右，将其 中分批多次加入硼氢化钠（0. 516g，13. 56mmol)，加毕，继续反应12h，TLC(乙酸乙酯/石 油醚2:1)显示反应完全，停止反应，向反应液中加入5ml水淬灭反应，将乙醇蒸干,加入水 40ml，用乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压 浓缩，柱层析（乙酸乙酯/石油醚1:5)纯化，得纯品3h(0. 94g，两步收率45. 2% )。
[0244] 4 匪R(400MHz，CDC13) : δ 8. 496(d，1H，J = 4. 0Hz)，7. 932 ~7. 964(m，1H)， 7· 562 (m，1H)，7· 342 ~7· 358 (m，2H)，7· 036 (d，1H，J = 4. 0Hz)，3· 312 ~3· 368 (m，2H)，1· 68 (m, 2Η), 0. 98 (m, 2Η).
[0245] HR-MS(ESI) (M+H) m/z 186. 1136, calcd for C12H14N2186. 1157.
[0246] 化合物（4h)的合成
[0247] 将70%的NaH(0. 35g, 5. 36mmol)分散在10ml干燥的DMF中，低温槽冷却至0°C， 氦气保护。加入化合物3h(0. 5g, 2. 68mmol)和N-(3-溴丙基）邻苯二甲酰亚胺（2. lg， 8. 06mmol)。室温下反应过夜，TLC(乙酸乙酯/石油醚1:1)显示反应完全。将反应液倒在 50ml冰上，二氯甲烷多次萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗。此固体用二氯甲烷溶液溶 解后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，石油醚/乙酸乙酯（10:1)柱 层析的白色泡沫状固体4h (0. 72g，收率72% )。
[0248] 4 Mffi(400MHz，CDC13) : δ 8. 654(d，1H，J = 2. 8Hz)，7. 894(m，1H)，7. 714 ~ 7· 736 (m，2H)，7· 520 (m，1H) 7· 379 ~7· 402 (m，2H)，7· 213 (m，2H)，7· 124 (s，1H)，3· 791 (t，2H ，J = 6. 8Hz)，3· 594 (t，2H，J = 8. 0Hz)，2· 122 (m，2H，J = 6. 8Hz，J = 8. 0Hz)，3· 312 ~3· 36 8 (m, 2H), 1· 68 (m, 2H), 0. 98 (m, 2H).
[0249] HR-MS(ESI) (M+H)m/z 373. 1845, calcd for C27H23N302373. 1790.
[0250] 化合物（5h)的合成
[0251] 将化合物4h(0. 3g，0. 8mmol)分散于15ml无水乙醇中，向反应液中滴加85%水合 肼（96 μ 1，1. 6mmol)，加热至80°C，回流反应5h，将反应液减压浓缩得浅黄色固体，氯仿萃 取，有机相用2mol/L的氢氧化钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩 有机相得淡黄色油状化合物（5h) 124mg，未经分离，直接用于下步反应。
[0252] HR-MS(ESI) (M+H)m/z 243. 1702, calcd for C15H21N3243. 1735.
[0253] 制备例9
[0254] Scheme 9中间体6i的合成路线
[0255]
[0256] Scheme 9Reagents and conditions: a. Acrolein, EtOH, reflux ；b. NaBH4J EtOH, r. t. ；c. N-(3-Bromopropyl)phthalimide, K2C03J DMF, 90 °C ；d. 3-Bromoquinoline, Pd(0Ac)2J P Ph3, CH3CN，TEA, ref lux, 12h ;e. NH2NH2 · H20, EtOH，ref lux, 8(TC。
[0257] 化合物（2i)的合成
[0258] 将 3-氨基喹啉（li) (3. 0g，21. 4mmol)和烯丙酸（1. 0g，17. 8mmol)加入至 30ml 无 水乙醇中，加热至回流反应过夜，TLC显示反应完全，冷却至室温，减压蒸干溶剂得粗品2i， 不经处理直接进行下一步反应。
[0259] HR-MS(ESI) (M+H) m/z 182. 1026, calcd for C12H10N2182. 0844.
[0260] 化合物（3i)的合成
[0261] 将上步所得粗品（2i)溶解于40ml无水二氯甲烷中，冰水浴冷却至0°C左右，将其 中分批多次加入硼氢化钠（0. 814g，21. 4mmol)，加毕，继续反应12h，TLC(乙酸乙酯/石油醚 2:1)显示反应完全，停止反应，向反应液中加入8ml水淬灭反应，将乙醇蒸干,加入水30ml, 用乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩， 柱层析（乙酸乙酯/石油醚1:5)纯化，得纯品3i (1. 26g，两步收率38. 6% )。
[0262] NMR(400MHz,CDC1 3): 58.392(d,lH,J = 4. 0Hz) ,7.93 1 ~ 7.963 (m，lH)，7.564 (m，lH)，7.328 ~7.348 (m，2H)，7.034 (d，lH，J = 4. OHz), 5. 873 (dd, 1H, J = 16. 8Hz, J = 6. 2Hz), 5. 228 (dd, 1H, J = 16. 8Hz, J = 2. 1Hz), 5. 204 (dd, 1H, J = 2. 1Hz, J = 6. 2Hz), 3. 846 (m, 2H).
[0263] HR-MS(ESI) (M+H) m/z 184. 1478, calcd for C12H12N2184. 1000.
[0264] 化合物（4i)的合成
[0265] 将70%的NaH(0. 72g, 10. 88mmol)分散在50ml干燥的DMF中，低温槽冷却至0°C, 氦气保护。加入化合物3i(1.0g，5.43mmol)和N-(3-溴丙基）邻苯二甲酰亚胺（4.3g， 16. 3mmol)。室温下反应过夜，TLC(乙酸乙酯/石油醚1:1)显示反应完全。将反应液倒在 100ml冰上，二氯甲烷多次萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗。此固体用二氯甲烷溶液 溶解后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，石油醚/乙酸乙酯（10:1) 柱层析的白色泡沫状固体4i (1. 57g，收率78% )。
[0266] 4 Mffi(400MHz，CDC13) : δ 8. 656(d，1H，J = 2. 8Hz)，7. 892(m，1H)，7. 835 ~ 7· 863 (m，2H)，7· 724 ~7· 745 (m，2H)，7· 521 (m，1H) 7· 389 ~7· 412 (m，2H)，7· 215 (m，2H ),7. 123(s, 1Η), 5. 875(dd, 1Η, J = 16. 8Hz, J = 6. 2Hz), 5. 224 (dd, 1H, J = 16. 8Hz, J =2. 1Hz), 5. 214(dd, 1H, J = 2. 1Hz, J = 6. 2Hz), 3. 846 (m, 2H), 3. 792 (t, 2H, J = 6. 8Hz), 3. 598 (t, 2H, J = 8. 0Hz), 2. 125 (m, 2H, J = 6. 8Hz, J = 8. 0Hz).
[0267] HR-MS(ESI) (M+H) m/z 371. 1713, calcd for C23H21N302371. 1634.
[0268] 化合物（5i)的合成
[0269] 将3-溴喹啉（0. 5g，2. 4mmol)和化合物（4i) (1. 07g，2. 9mmol)溶解于无水乙腈 (20ml)中，向反应液中加入乙酸把（5.4mg，eq)，三苯基膦（24mg，eq)和 三乙胺（0.97 8，1.341111，9.6111111〇1)，将反应液加热至回流反应1211，11(：(乙酸乙酯/石油醚 1:3)显示反应完全。将反应液中倾入，过滤，将滤液溶剂旋干，剩余液用二氯甲烷多次萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，硅胶柱层析（乙酸 乙酯/石油醚1:30)得白色化合物5i(l. lg，收率92% )。
[0270] 虫 NMR (400MHz，CDC13) : δ 8. 656 (d，1H，J = 2. 8Hz)，7. 892 (m，1H)，7. 882 (m，2H)，7 ? 844 (m, 2H)，7. 835 ~7. 863 (m, 2H)，7. 724 ~7. 745 (m, 2H)，7. 521 (m, 1H) 7. 389 ~7. 412 (m, 2H), 7. 218 (m, 2H), 7. 127 (s, 1H), 5. 878 (dd, 1H, J = 16. 8Hz, J = 6. 2Hz), 5. 226 (dd, 1H, J = 16. 8Hz, J = 2. 1Hz), 5. 215 (dd, 1H, J = 2. 1Hz, J = 6. 2Hz), 3. 848 (m, 2H), 3. 794 (t, 2H, J = 6. 8Hz), 3. 596 (t, 2H, J = 8. 0Hz), 2. 124 (m, 2H, J = 6. 8Hz, J = 8. 0Hz).
[0271] HR-MS(ESI) (M+H) m/z 498. 1880, calcd for C32H26N402498 . 20 56.
[0272] 化合物（6i)的合成
[0273] 将化合物5i (0. 5g, 1. Ommol)分散于30ml无水乙醇中，向反应液中滴加85%水合 肼（112μ 1，2. Ommol)，加热至80°C，回流反应5h，将反应液减压浓缩得浅黄色固体，氯仿萃 取，有机相用2mol/L的氢氧化钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩 有机相得淡黄色油状化合物6i 0. 32g，未经分离，直接用于下步反应。
[0274] HR-MS(ESI) (M+H) m/z 368. 1804, calcd for C24H24N4368 . 2001.
[0275] 制备例10原料化合物6的制备
[0276] 本发明的新结构大环酮内酯类化合物即从克拉霉素出发，采用已知的文献报道或 合成化学上公众可知的可行反应方法，得到适当的衍生物作为本发明的原料，如原料化合 物6,可以采用文献J. Med. Chem，41，4080-4100, 1998报道的方法制备。
[0277]
[0278] 将克拉霉素（50g，66. 9mmol)分散在350ml水中，向其中加入lmol/L的盐酸 (350ml)，室温搅拌，反应液逐渐变粘稠。继续反应3h，反应液逐渐变为澄清液，TLC (氯仿/ 甲醇10 :1)检测显示反应完全。用2mol/L的氢氧化钠溶液调pH至9-10,有大量白色固体 产生，产品经二氯甲烷多次萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩， 二氯甲烷/甲醇50:1)减压柱层析得到纯品（l)37.9g，产率96%。
[0279] 4 NMR(300MHz，CDC13) : δ 5. 172 (dd，1H，J = 2. 1Hz，J = 10. 8Hz)，4. 386 (d，1H，J = 7. 2Hz), 3. 917(s, 1H),3. 851(s, 1H), 3. 681 (s, 1H),2. 965 (s, 3H), 2. 262 (s, 6H), 2. 114 (q, 1H ,J = 7. 5Hz), 1. 362 (s, 3H), 1. 178 (s, 3H), 0. 831 (t, 3H, J = 7. 2Hz).
[0280] 13C NMR(75MHz, CDC13) :221. 116, 175. 416, 107. 026, 88. 749, 79. 391，78. 450, 74. 6 04, 71. 065, 70. 685, 70. 184, 66. 087, 49. 978, 45. 936, 44. 976, 40. 666, 39. 153, 37. 932, 36. 2 81, 28. 452, 21. 842, 21. 676, 19. 178, 18. 152, 16. 606, 15. 606, 13. 051, 10. 839, 8. 644.
[0281] HR-MS (ESI) (M+H)+m/z 590. 3885,计算值：C30H56N010590 . 38 98.
[0282]
[0283] 化合物1 (24. 322g, 41. 29mmol)经甲苯带水后溶于300ml干燥的二氯甲烷，氩气 保护，冰水浴冷却，待溶解完全，于〇°C依次逐滴加入三乙胺（6. 9ml，49. 55mmol)和乙酸 酐（4. 67ml，49. 55mmol)。室温搅拌10h，TCL(氯仿/甲醇10/1)检测显示反应完全，向反 应液中加入l〇〇ml冰水终止反应，静置分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥， 浓缩得淡黄色泡沫状粗品27. 38g，减压硅胶柱层析分离纯化（二氯甲烷/甲醇/三乙胺 30:1:2% )得到白色泡沫状固体（2)21. 9g，收率84%。
[0284] 4 NMR(300MHz，CDC13) : δ 5. 158 (dd，1H，J = 2. 1Hz，J = 10. 8Hz)，4. 742 (dd，1H，J =7. 8Hz, J = 10. 5Hz), 4. 592 (d, 1H, J = 7. 5Hz), 3. 945 (s, 1H), 3. 807 (s, 1H), 3. 705 (d, 1H, J = 2. 4Hz), 3. 459 (m, 2H), 3. 250 (s, 1H), 2. 930 (s, 3H), 2. 245 (s, 6H), 2. 031 (s, 3H), 0. 927 ( d, 3H, J = 7. 8Hz), 0. 819 (t, 3H, J = 7. 2Hz).
[0285] 13CNMR(75MHz，CDC13):221.376，175.066，170.355，100.024,81.446,78.379,78· 187, 77. 192, 74. 561, 71. 914, 70. 021, 69. 222, 63. 544, 50. 126, 45. 877, 44. 418, 41. 013, 38. 880, 41. 013, 38. 880, 37. 688, 36. 086, 31. 455, 21. 795, 21. 532, 19. 658, 18. 329, 17. 767, 16. 585, 15. 714, 13. 002, 10. 852, 8. 233.
[0286] HR-MS (ESI) (M+H)+m/z 632. 4018,计算值：C32H5SN0n632. 4010.
[0287]
[0288] 化合物2(1. 935g, 3. 067mmol)经甲苯充分带水后溶于20ml干燥的二氯甲烷溶液 中，加入吡啶（3. 968ml, 49. 065mmol)，氩气保护，冰水浴冷却下充分混合0. 5h。向体系中 滴加氯甲酸三氯甲酯（〇.962ml，7. 973mmol)的二氯甲烷溶液（3ml)溶液。反应液马上变 为淡黄色，继续室温反应，反应液逐渐浑浊且颜色加深，24h后TLC (丙酮/石油醚/三乙胺 1. 5:1:1% )显示反应完全。向体系中加少量碎冰终止反应，加入大量二