一种天麻素化合物及其制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属医药技术领域，具体涉及一种天麻素化合物及其制备方法、药物组合物 和制剂。
【背景技术】
[0002] 天麻素为兰科植物天麻的有效活性成分，其化学结构如式I所示，化学名称为4-羟 甲基苯基-0-〇-吡喃葡萄糖戒，英文名称为6&81：1'〇(1;[11，英文化学名称为4-(117(11'(?711161:1171) pheny Ι-β-D-Glucopyranoside，CAS 编号为62499-27-8，分子式 Ci3Hi807，分子量286 · 28。
[0004] 现代药理研究表明，天麻素具有镇静、安眠作用，对神经损伤有较强的保护作用， 可显著降低神经细胞的死亡率，对神经衰弱、失眠、头痛症状有缓解作用;此外，天麻素还具 有抑制血小板聚集、抗自由基、保护细胞膜和提高人体免疫力等多重药理作用。临床上，天 麻素主要应用于治疗椎-基底动脉供血不足、前庭神经元炎、眩晕、失眠头痛等症。
[0005][0006][0007][0008][0009]公开号为CN103275146A的专利申请公开了一种适合于产业化的天麻素化学合成 方法，该方法是在路易斯酸催化下，D-葡萄糖和醋酸酐反应得到五乙酰-D-葡萄糖，不经分 离纯化，直接与对甲酚在有机溶剂中由路易斯酸催化进行糖苷化反应生成4-甲基苯基-2， 3，4，6-0-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷，然后与1，3-二溴-5，5-二甲基海因在引发剂的作用 下或者在日光照射下反应得到4-溴甲基苯基-2，3，4，6-0-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷，随 后弱碱性条件下选择性水解4-溴甲基苯基-2，3，4，6-0-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷得到 4-羟甲基苯基-2，3，4，6-0-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷，最后在甲醇-甲醇钠体系中脱去 乙酰基保护基得到天麻素。
[0010]公开号为CN102977161A的专利申请公开了一种化学合成天麻素的方法，该方法是 在分子筛存在下，由路易斯酸催化五乙酰-b-D-葡萄糖和对甲酚在有机溶剂中进行糖苷化 反应生成4-甲基苯基-2，3，4，6-0-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷，然后4-甲基苯基-2，3，4， 6-0-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷与N-卤代丁二酰亚胺在引发剂的作用下得到4-卤甲基苯 基-2，3，4，6-0-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷，随后4-卤甲基苯基-2，3，4，6-0-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷与冰醋酸和叔胺的混合溶液反应得到4-乙酰氧基甲基苯基-2,3,4,6-0-四 乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷，最后4-乙酰氧基甲基苯基-2，3，4，6-0-四乙酰基-b-D-吡喃葡 萄糖苷在碱性条件下脱去乙酰基保护基得到天麻素。
[0011]公开号为CN103804438A的专利申请公开了一种高纯度、高稳定性天麻素的半合成 方法，该方法是以四乙酰为原料进行还原反应，浓缩，向浓缩液中加入适量水，过滤干燥得 乙酰天麻素，回收滤液作为母液a;在乙酰天麻素中加入醇溶剂回流反应，浓缩;重复回流浓 缩，得浓缩液，加入非极性溶剂，过滤，固形物干燥后得天麻素粗品，回收滤液作为母液b;在 天麻素粗品中加入醇和/或酯溶剂，加热使完全溶解，过滤，析晶，得到天麻素精品，回收滤 液作为母液c;合并浓缩母液b和母液c，过滤、干燥得到天麻素粗品，精制得精品天麻素。
[0012][0013][0014][0015][0016] 现有的上述天麻素生产技术中，均大量使用了各种有机溶剂，如甲醇、乙醇、丙酮、 乙酸乙酯、氯仿、乙醚等。天麻素属多羟基糖苷类物质，对有机溶剂有很强的包结作用，很难 通过干燥方式彻底脱出，在天麻素的生产过程中使用这些有机溶剂会导致天麻素产品中存 在有机溶剂残留，而这些有机溶剂残留对人体的肝脏、肾脏、视觉和神经系统等有很强的毒 害作用，有的存在一定的生殖毒性，有的甚至有致畸、致突变的危险。因此，有机溶剂残留将 导致产品毒副作用增强，给人体用药带来很大的安全隐患。
[0017] 另外，在天麻素的生产中使用甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、乙醚等有机溶剂， 由于这些有机溶剂存在一定的挥发性，会在产物结晶成形过程中由内向外缓慢逸出，诱导 结晶体形成亚稳定的空间结构，导致晶型结构稳定性变差，产品易受光、热、湿度的影响而 变质、失效，从而影响到药物的生物利用度和临床功效的发挥。
[0018] 为避免现有技术使用有机溶剂导致产品存在有机溶剂残留，产品安全性和稳定性 差，易吸湿，生物利用度低等缺点，特提出本发明。
【发明内容】
[0019] 本发明的首要目的在于提供一种天麻素化合物，该天麻素化合物无有机溶剂残 留，安全性、稳定性和生物利用度高，能更好地满足临床用药的要求。
[0020] 本发明第二目的在于提供一种所述天麻素化合物的制备方法，该方法以水为溶 剂，以NaCl干晶为诱导晶种，采用阶梯成晶技术，避免了现有技术中的有机溶剂残留问题， 从而大幅提升了产品的安全性、稳定性和生物利用度。
[0021] 本发明第三目的在于提供一种含有所述天麻素化合物的药物组合物。
[0022]本发明第四目的在于提供一种天麻素化合物的制剂。
[0023]为实现本发明的上述目的，本发明采取如下技术方案：
[0024]首先，为实现本发明的第一目的，本发明提供了一种天麻素化合物，其结构如式I 所示：
[0026]其中，所述天麻素化合物采用X-射线粉末衍射测定得到的X-射线粉末衍射图谱中 在2Θ ±0.2° 为7.79°、13.91°、17.64°、19.78°、29· 35°、32· 26° 和37.91° 处显示特征峰。 [0027]现有技术的天麻素产品中存在如甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、乙醚等有机溶 剂残留，对人体有毒害作用，安全性和稳定性差。本发明提供了一种天麻素化合物，与现有 技术的天麻素相比，具有完全不同的内部固态结构和晶体学特征参数，发明人通过有机溶 剂残留检测及稳定性和吸湿性试验表明，本发明提供的天麻素化合物不含任何有机溶剂残 留，相对于现有技术中的天麻素化合物具有更好的安全性和稳定性，不易受光、热、湿度的 影响，具有更好的综合理化性能;此外，发明人还对比研究了本发明的天麻素和现有技术天 麻素的药代动力学和生物利用度，结果表明，本发明提供的天麻素生物利用度更高。
[0028] 本发明所述的天麻素化合物采用X-射线粉末衍射测定得到的X-射线粉末衍射图 谱如图1所示。
[0029] 进一步的，所述天麻素化合物采用X-射线粉末衍射测定，具有如下表所示的X-射 线粉末衍射特征参数(2Θ和d值的误差为±0.2):
[0031]为实现本发明的第二目的，本发明提供了一种所述的天麻素化合物的制备方法， 包括如下步骤：
[0032] a)将NaCl加入到蒸馏水中，常温搅拌至完全溶解后，加热至沸腾，并浓缩体积至原 来体积的1/2~1/3，趁热过滤析出得NaCl晶体，50-70°C真空干燥8-10h，得NaCl干晶，备用；
[0033] b)取天麻素原料加入蒸馏水中，溶解，加入针用活性炭煮沸，冷却，过滤脱出针用 活性炭，滤液加热至沸腾，然后以每小时降温10~15°C的降温速度恒速降温至50~60°C，加 入步骤a)所得的NaCl干晶，于50~60°C下诱导2-3h后，5-10°C下静置8-10h;
[0034] c)取步骤b)产物，过滤，用蒸馏水抽洗，然后抽干，真空干燥，即得所述的天麻素化 合物。
[0035] 目前，天麻素晶型的生产技术中，均大量使用了各种有机溶剂，如甲醇、乙醇、丙 酮、乙酸乙酯、氯仿、乙醚等。天麻素属多羟基糖苷类物质，对有机溶剂有很强的包结作用， 很难通过干燥方式彻底脱出，在天麻素的生产过程中使用这些有机溶剂会导致天麻素产品 中存在有机溶剂残留。
[0036] 本发明所提供的制备方法中，首先以特定的方法制备NaCl干晶，再以水为溶剂，以 所制得的NaCl干晶为诱导晶种，采用阶梯成晶技术，避免了现有技术中的有机溶剂残留问 题，从而大幅提升了产品的安全性、稳定性和生物利用度。
[0037] 另外，本发明人经大量的试验发现，普通的NaCl晶体，或采用现有技术的其他方法 制备得到的NaCl干晶，虽然也具有一定的诱晶作用，但得到的产品晶型混杂，无法得到高纯 度的本发明所需要的晶型产品。而采用本发明所提供的特定的方法制得的NaCl干晶作为诱 导晶种，可定向诱导天麻素形成本发明所述的晶型产品，且产品晶型单一，纯度高。