液，所不同的是 所用的天麻素为按照CN102964403A中实施例1的方法制备的天麻素化合物。
[0161] 样品5:按照本发明实施例12的处方和制备方法制备的天麻素注射液，所不同的是 所用的天麻素为按照CN104447904A中实施例1的方法制备的天麻素化合物。
[0162] 2、配伍用输液
[0163] ①5%葡萄糖注射液250ml;②0.9%氯化钠注射液250ml。
[0164] 3、实验方法
[0165] 供试品溶液的配制:取上述五种天麻素注射液样品各6ml，与上述两种配伍用输液 各250ml配制成一瓶混合溶液，摇匀，即得。
[0166] 不溶性微粒检测方法:取上述供试品溶液于温度60±2°C、相对湿度75±5%条件 下放置考察，于放置后〇、1、2、3、4月，按照《中国药典》2010版附录IX C进行不溶性微粒测 定。
[0167] 4、实验结果
[0168] 不同天麻素注射液样品与5%葡萄糖注射液配伍后的不溶性微粒测定结果见表6， 不同天麻素注射液样品与0.9%氯化钠注射液配伍后的不溶性微粒测定结果见表7。
[0169] 表6、不同天麻素注射液样品与5%葡萄糖注射液配伍后的不溶性微粒测定结果 (每lml供试品溶液中的微粒数）
[0172] 表7、不同天麻素注射液样品与0.9%氯化钠注射液配伍后的不溶性微粒测定结果 (每lml供试品溶液中的微粒数）
[0173]
[0174] 从上表6、表7可见，与现有技术的天麻素化合物相比，本发明提供的天麻素化合物 制成的注射液与葡萄糖或氯化钠输液配伍后，产生的不溶性微粒数量明显要少。这表明，本 发明提供的天麻素化合物制成的注射液，其配伍稳定性明显优于现有技术的天麻素化合物 制成的注射液。
[0175] 对本发明其它实施例所制得的天麻素化合物也按照本发明实施例12的处方和制 备方法制备了注射液，并进行了上述实验，其获得的结果相似。
[0176] 实验例5:药代动力学和生物利用度对比实验
[0177] 1、实验样品 [0178]样品1:天麻素原料；
[0179] 样品2:本发明实施例1制备的天麻素化合物；
[0180] 样品3:本发明实施例2制备的天麻素化合物；
[0181] 样品4:本发明实施例3制备的天麻素化合物；
[0182] 样品5:按照CN103224539A中实施例1的方法制备的天麻素化合物；
[0183] 样品6:按照CN103788148A中实施例1的方法制备的天麻素化合物；
[0184] 样品7:按照CN102964403A中实施例1的方法制备的天麻素化合物；
[0185] 样品8:按照CN104447904A中实施例1的方法制备的天麻素化合物。
[0186] 2、实验仪器
[0187] Agilent 1100液相色谱仪，XW-80A旋涡混合器，1612-1高速离心机。
[0188] 3、试验动物
[0189] SD大鼠，220_250g，雌雄各半，昆明医科大学动物实验中心提供。
[0190] 4、实验方法：
[0191] 参照《中国药典》2010版二部，附录XIX B《药物制剂人体生物利用度和生物等效性 试验指导原则》进行。具体方法为：
[0192] SD大鼠80只，随机分为样品1组、样品2组、样品3组、样品4组、样品5组、样品6组、样 品7组、样品8组，每组10只，雌雄各半。各组均按20mg/kg剂量灌胃给药，分别于给药后5min、 1〇111；[11、20111；[11、40111；[11、1]1、1.5]1、2]1、2.5]1、3]1、4]1、6]1、8]1眼底取血0.31111^，置肝素处理过的离心 管中，15000r/min高速离心15min，取上清于-20°C冷冻，HPLC检测血药浓度。采用中国药理 学会推荐的药代动力学计算软件DAS 2.0,按一房室模型测算药代动力学参数，并以样品1 为参比药物，计算其它样品的相对生物利用度。
[0193] 各实验样品的相对生物利用度，按以下公式计算：
[0194] 实验样品的相对生物利用度（％ )=(该实验样品的AUCqu/参比样品的AUCqu) X 100% =(该实验样品的AUCQi/样品1的AUCoi) X 100%
[0195] 5、实验结果
[0196] 各实验样品的药代动力学和生物利用度对比实验结果见表8。
[0197] 表8、各实验样品的药代动力学和生物利用度对比实验结果
[0200] 从上表可见，与现有技术相比，本发明提供的天麻素化合物具有更高的生物利用 度。
[0201] 对本发明其它实施例制得的天麻素化合物也进行了上述试验，其获得的结果相 似。
[0202] 以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对 于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行 若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
【主权项】
1. 一种天麻素化合物，其结构如式I所示：其特征在于，所述天麻素化合物采用X-射线粉末衍射测定得到的X-射线粉末衍射图谱 中在2Θ ±0.2° 为7.79°、13.91°、17.64°、19.78°、29· 35°、32· 26° 和37.91° 处显示特征峰。2. 根据权利要求1所述的天麻素化合物，其特征在于，所述天麻素化合物具有如下表所 示的X-射线粉末衍射特征参数：其中，2Θ和d值的误差为±0.2。3. -种权利要求1或2所述的天麻素化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法 包括如下步骤： a) 将NaCl加入到蒸馏水中，常温搅拌至完全溶解后，加热至沸腾，并浓缩体积至原来体 积的1/2~1/3，趁热过滤析出得NaCl晶体，50-70°C真空干燥8-10h，得NaCl干晶，备用； b) 取天麻素原料加入蒸馏水中，溶解，加入针用活性炭煮沸，冷却，过滤脱出针用活性 炭，滤液加热至沸腾，然后以每小时降温10~15°C的降温速度恒速降温至50~60°C，加入步 骤a)所得的NaCl干晶，于50~60°C下诱导2-3h后，5-10°C下静置8-10h; c) 取步骤b)产物，过滤，用蒸馏水抽洗，然后抽干，真空干燥，即得所述的天麻素化合 物。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述的天麻素原料与蒸馏 水、NaCl干晶的质量投料比例为40-45:100:0.05-0.5。5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述的NaCl与蒸馏水的质量 投料比例为35-36:100。6. 根据权利要求3-5任意一项所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述的溶解为于 60~80°C下加热搅拌至溶解;所述的冷却为冷却至60~80°C。7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述的煮沸为煮沸1-2小时。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中所述的用蒸馏水抽洗为用5-l〇°C蒸馏水抽洗3次，所述的真空干燥为在50-70°C下真空干燥24h或以上。9. 一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由权利要求1或2所述的天麻素化 合物与药学上可接受的辅料组成。10.-种含有权利要求1或2所述天麻素化合物的制剂，其特征在于，所述制剂的剂型为 片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射液或粉针剂。
【专利摘要】本发明涉及一种天麻素化合物及其制备方法、药物组合物和制剂。本发明所述的天麻素化合物的结构如式Ⅰ所示：本发明所述的天麻素化合物采用X-射线粉末衍射测定，其图谱在2θ±0.2为7.79°、13.91°、17.64°、19.78°、29.35°、32.26°和37.91°处显示特征峰。与现有技术相比，本发明的天麻素化合物无有机溶剂残留，安全性、稳定性和生物利用度更高，能更好地满足临床用药的要求。本发明提供的制备方法工艺简单、条件温和，便于操作，质量稳定可控，适合于产业化大规模生产。
【IPC分类】C07H15/203, C07H1/06, A61K31/7034
【公开号】CN105524127
【申请号】CN201510955703
【发明人】周荣光, 徐朝能, 杨兆祥, 赵加强
【申请人】昆药集团股份有限公司
【公开日】2016年4月27日
【申请日】2015年12月18日