天麻素类药物及其组合物和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供具有增加脑血流量并缓解脑血管痉 挛、镇静、安眠和镇痛等作用的天麻素类衍生物及其组合物以及其制备和用途。
【背景技术】
[0002] 乙酰天麻素具有增加脑血流量并缓解脑血管痉挛、镇静、安眠和镇痛等作用等作 用。目前公开的文献仅报道了乙酰天麻素[C 21H260n，分子量：454. 15, CAS:64291-41-4]，制 剂、药理与临床等，如文献：用于镇静、安眠及神经性头痛的乙酰天麻素口腔崩解片及制备 方法，CN200410039846. 2 ;乙酰天麻素在制备防治血管性痴呆和阿尔茨海默症药物中的应 用，CN201010127264. 5 ;乙酰天麻素滴丸及其制备方法CN03143336. 7等，但到目前为止，国 内外尚没有公开的文献报道本发明的乙酰天麻素结晶水合物[C21H260 n*n H20,其中n=0.5] 及其组合物以及其制备方法和用途。
【发明内容】
[0003] 本发明所涉及的是具有增加脑血流量并缓解脑血管痉挛的、镇静、安眠和镇痛等 等作用的天麻素类衍生物，即乙酰天麻素结晶水合物及其组合物以及其制备和用途。乙酰 天麻素结晶水合物分子式为? nH20,其中，n=0. 5,卡尔费休法测定水分的范围约为 1. 5 ~2. 3%。
[0004] 本发明获得的新药用化合物为含有结晶水的乙酰天麻素结晶水合物，令人惊奇的 是，含有结晶水的乙酰天麻素水合物引湿性远低于乙酰天麻素无水物，含有结晶水的乙酰 天麻素水合物比乙酰天麻素无水物更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此 外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而结晶性的水合物具有良好的滑 动性，从而改善制剂的可操作性。再者，结晶固体具有高于无定形形式的化学稳定性和物理 稳定性，它们还可表现为提高的吸湿性、本体性能和或流动性。
[0005] 特征性的，本发明的新结晶水合物的热分析（TG-DTA等）图谱可以看出失重平台 具有强烈的对应的吸热峰，热分析图谱显示出乙酰天麻素结晶水合物[C 21H26On ? 0. 5H20]， 用卡尔费休法测定水分结果与热分析结果相吻合。
[0006] 新的药用化合物或新的晶体的药物上的化合物的发现提供了新的机会一便提高 药物产品的作用特性，它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性 的药物的药物剂型等而获得的材料的库，本领域需要乙酰天麻素结晶水合物或其多晶形。
[0007] 令人惊奇的是，特征性的，本发明的新水合物的热分析（TG-DSC或者TG-DTA)图谱 的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出乙酰天麻素结晶水合物等。
[0008] 将乙酰天麻素结晶水合物和无水物样品进行引湿性试验：取乙酰天麻素无水物和 本发明的水合物约2g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，在25°C、相对湿度为70%，分 别于试验Oh和20h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合 物都高得多，本发明的乙酰天麻素结晶水合物能更好地稳定存储结果见表1。由此可见，本 发明的乙酰天麻素结晶水合物，能稳定存储。将按照本发明实施例制备的乙酰天麻素结晶 水合物样品分别密闭与西林瓶中进行加速稳定性试验，参照乙酰天麻素的国家药品标准 [WS1-XG-018-2001]的乙酰天麻素含量测定方法，测定依本发明不同的实施例制备的乙酰 天麻素结晶水合物，出人意料地发现，本发明的乙酰天麻素结晶水合物的乙酰天麻素的性 状和含量没有明显变化（30°C，RH75%)，说明本发明的乙酰天麻素结晶水合物具有好的存储 稳定性。结果见表2。
[0009]表1.弓丨湿试验结果
【主权项】
1. 天麻素类药物，其特征在于：天麻素类药物为乙酰天麻素结晶水合物，其分子式为 C21H26O n ? n H20,其中n=0. 5,卡尔费休法测定水分的范围约为1. 5~2. 3%。
2. 根据权利要求1所述的乙酰天麻素结晶水合物，其特征在于：其热分析图谱 45-140°C之间的失重平台显示明显的吸热峰。
3. 根据权利要求1所述的天麻素类药物，其特征在于：天麻素类药物为乙酰天麻素 0. 50水合物。
4.根据权利要求3所述的乙酰天麻素结晶0. 5水合物，其特征在于：利用粉末X射线 衍射法测量，在衍射角20(3-60°)测量范围内，在如下20值的位置具有相应的特征值： 6. 29,8. 24,9. 75,10. 93,12. 65,13. 79,14. 17,14. 72,15. 58,16. 55,16. 94,17. 97,19. 60, 19. 93,20. 32,21. 55,21. 92,22. 55,23. 00,23. 64,24. 24,24. 82, 25. 33,26. 40,27. 42, 28. 81,29. 64,31. 66,34. 01〇
5. 根据权利要求3所述的乙酰天麻素结晶0. 5水合物，其特征在于：利用粉末X射线 衍射法测量，在衍射角2 0 (3-60° )测量范围内，在如下2 0值的位置具有相应的特征值： 6. 30,8. 33,9. 80,11. 00,12. 59,13. 84,14. 21,14. 78,15. 61,16. 64,17. 08,18. 04,19. 65, 20. 02,20. 36,21. 61,21. 96,22. 60,23. 70,24. 30,25. 27,26. 53,27. 66,28. 58,29. 65, 31. 75,34. 43。
6. 根据权利要求1所述的天麻素类药物，其特征在于：制备方法选自： 称取4-甲酰苯基-2'，3'，4'，6'-四乙酰-P-D-批喃葡萄糖苷于反应容器 中，加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚中的一种或几种，搅拌使溶解，加适量的硼氢化 钠或硼氢化钾，搅拌，薄层色谱控制反应进程，使反应物与适量冰水混合，用酸碱调节pH至 5. 0~8. 0之间，搅拌，用C1-C6低分子卤代烃，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等提取；将提 取液浓缩近干，用C2-C8低分子酯溶解，加适量活性炭，搅拌，过滤，将滤液浓缩干，将所得 固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8低分子酯中的一 种或几种进行结晶，冷却，放置，使沉淀充分析出，过滤，所得固体干燥，得乙酰天麻素结晶 水合物；并可依此将所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子 酮、C2-C8低分子酯中的一种或几种，进一步进行一次或多次重结晶操作。
7. 根据权利要求1所述的天麻素类药物，其特征在于：制备方法选自： 或者方法B.4-甲酰苯基-2'，3'，4'，6'-四乙酰-3-D-批喃葡萄糖苷于反应 容器中，加(；-(；的低分子醇、C2-C8的低级醚中的一种或几种，搅拌使溶解，加适量的硼氢化 钠或硼氢化钾，搅拌，薄层色谱控制反应进程，使反应物与适量冰水混合，用酸碱调节pH至 5. 0~8. 0之间，搅拌，用低分子卤代烃，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等提取；将提 取液浓缩近干，用C2-C8低分子酯溶解，加适量活性炭，搅拌，过滤，将滤液浓缩干，将所得固 体用水与Ci-C；的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮、(：2-(： 8低分子酯中的一种或几 种进行结晶，冷却，放置，使沉淀充分析出，过滤，所得固体干燥，得乙酰天麻素结晶水合物； 并可依此将所得固体用水与Q-Q的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8低 分子酯中的一种或几种，进一步进行一次或多次重结晶操作； 或者方法C.称取4-甲酰苯基-2'，3'，4'，6'-四乙酰-P-D-批喃葡萄糖苷 于反应容器中，加q-C；的低分子醇、C2-C8的低级醚中的一种或几种，搅拌使溶解，加适量的 硼氢化钠或硼氢化钾，搅拌控制温度至〇~60°C，薄层色谱控制反应进程，使反应物与适量 冰水混合，用酸碱调节pH至5. 0~8. 0之间，搅拌，控制温度至8~60°C，过滤，将所得固体 用水与的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8低分子酯中的一种或几种 进行结晶或重结晶，其间用活性炭脱色，冷却，放置，使沉淀充分析出，过滤，所得固体干燥， 得乙酰天麻素结晶水合物；并可依此将所得固体用水与Ci-C；的低分子醇、C2_C6的低级腈、 C3_C8的低分子酮、C2-C8低分子酯中的一种或几种，进一步进行一次或多次重结晶操作。
8. 根据权利要求6、7所述的天麻素类药物制备的结晶或重结晶溶剂，优选自：水与甲 醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙醚、丙酮、异己酮、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种。
9. 根据权利要求1所述的乙酰天麻素结晶水合物，其特征在于：其用途在于，用于制备 含有乙酰天麻素结晶水合物的药用组合物，该药用组合物含有药学上接受的赋形剂、稀释 剂或载体。
10. 根据权利要求1所述的乙酰天麻素结晶水合物，其特征在于：适用于制备用于增加 脑血流量并缓解脑血管痉挛的、镇静、安眠、镇痛、阿尔茨海默综合症的治疗或预防的药物 中的应用。
【专利摘要】天麻素类药物及其组合物和用途。本发明涉及天麻素类衍生物及其制备方法和用途，该天麻素类衍生物具有较好的存储稳定性等，适用于制备对增加脑血流量并缓解脑血管痉挛的、镇静、安眠、镇痛、阿尔茨海默综合症等的治疗或预防的药物中的应用。
【IPC分类】C07H15-203, A61P9-00, C07H1-06, A61P25-04, A61P9-08, A61K31-7034, A61P25-28, A61P25-20
【公开号】CN104628796
【申请号】CN201310548979
【发明人】刘力
【申请人】刘力
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2013年11月7日