一种高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法，以四乙酰为原料进行还原反应，浓缩，向浓缩液中加入适量水，过滤干燥得乙酰天麻素，回收滤液作为母液a；在乙酰天麻素中加入醇溶剂回流反应，浓缩；重复回流浓缩，得浓缩液，加入非极性溶剂，过滤，固形物干燥后得天麻素粗品，回收滤液作为母液b；在天麻素粗品中加入醇和/或酯溶剂，加热使完全溶解，过滤，析晶，得到天麻素精品，回收滤液作为母液c；合并浓缩母液b和母液c，过滤、干燥得到天麻素粗品，精制得精品天麻素。本发明制备的乙酰天麻素更为稳定，可以直接用于原料药，也可以作为中间体来合成高纯度的天麻素，对于满足临床上对于天麻素和乙酰天麻素需求是非常有利的。
【专利说明】一种高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成【技术领域】，具体涉及一种高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法。
【背景技术】
[0002]天麻素是一种天然化合物，是天麻的核心有效成分。天麻素具有镇静、催眠、抗惊厥等多种生理活性，临床上主要用于治疗眩晕、头痛、耳聋、耳鸣和神经衰弱等。20世纪七十年代末，周俊等人从中药天麻中分离得到一个新化合物，经结构鉴定为4-羟甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖甙，药理学研究表明此化合物具有镇静、安眠作用，认为是中药天麻的有效成分，命名为天麻素。1980年周俊等人完成了天麻素的化学合成，而后天麻素合成方法在经过不断的研究和改进后，合成法得到天麻素比提取法更具优势。
[0003]现有技术中关于天麻素的合成方法已经有许多文献资料记载和一些专利技术。但是，几乎所有的天麻素合成方法的研究都放在了溴代四乙酰葡萄糖和四乙酰(见图1)之上，鲜见后续合成工艺的研究报道。对于乙酰天麻素和天麻素，早在1980年《天麻的化学研究I1.天麻苷及其类似物的合成》(周俊等:化学学报38 (2):162~165，1980)中就提出了改进方法，而后在1984年，《天麻素合成方法的改进》(庞其捷等:医药工业3:3~4，1984)又提出了改进方法，将乙酰天麻素的合成方法由硼氢化钾还原改为Raney镍催化加氢。中国专利《天麻素合成方法》(CN102516329A)公布的是天麻素的全合成方法，采用的是一锅法，具体为:使用Raney镍或钯炭为催化剂，在四乙酰中通氢气加压氢化得到乙酰天麻素，在乙酰天麻素的乙醇溶液中加入醇钠或氨，进行脱保护基得到天麻素。该专利中的技术方案是对Raney镍催化加氢方案的 优化。但是Raney镍或钯炭为催化剂催化加氢存在很多缺点:1、催化剂价格昂贵且购买储存等操作麻烦，催化剂的回收和重复利用也是一件极为复杂的事情，为工业化连续生产带来困难，对周围环境造成污染隐患；2、催化加氢对反应罐以及生产现场均有特殊要求，对于安全生产提出更高要求，无形中提高生产管理成本。乙酰天麻素是合成天麻素的过程产物，同时该化合物也是临床上经常使用的药物。实际生产过程中通常会考虑乙酰天麻素的生产问题。现有技术的一锅法无法把过程中的乙酰天麻素直接分开，还原法制备的乙酰天麻素稳定性不好，无论是直接应用，还是后续合成天麻素都是非常不利的。因此，开发一种合成效率高、中间产物纯化程度好的高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法是非常必要的。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供一种合成效率高、中间产物纯化程度好的高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法。
[0005]本发明的目的是这样实现的，包括乙酰天麻素制备、天麻素粗制、天麻素精制、天麻素粗品回收工序，具体包括:
A、乙酰天麻素制备:以四乙酰为原料，加入体积重量比2~50倍量的醇溶剂或醇酯混合溶剂，控制体系温度< 10°c，加入还原剂进行还原反应，搅拌，至反应液滴加显色剂不显红色，即停止反应；加酸调节PH至2~8，浓缩反应液至四乙酰体积重量比的1.5飞倍，然后向浓缩液中加入体积比为0-12倍的水，过滤后干燥得乙酰天麻素，回收滤液作为母液a，以备循环使用；
B、天麻素粗制:在制备的乙酰天麻素中加入体积重量比2~10倍量的醇溶剂，加入碱调节并维持体系PH > 6，回流反应0.5^3h后停止反应，浓缩至乙酰天麻素体积重量比的1.5~2.5倍量；重复上述回流浓缩操作广3次，得浓缩液，用TLC检测反应终点；按与浓缩液体积比1:广10的比例缓慢加入非极性溶剂，过滤，所得固体干燥后得天麻素粗品，回收滤液作为母液b备用；
C、精制天麻素:在天麻素粗品中加入体积重量比2~10倍量的醇和/或酯溶剂中，加热使完全溶解，过滤，滤液降温析晶或在滤液中加入酯溶剂析晶，得到天麻素精品，回收滤液作为母液c ；
D、天麻素粗品回收:合并浓缩母液b和母液C，过滤、干燥得到天麻素粗品，并入C工序精制得精品天麻素。
[0006]所述显色剂为稀盐酸和2，4-二硝基苯肼试剂，其配制方法是依照《中国药典》(2010版)，显色方法为:取10-20ml反应液，用滴管加入5滴2，4- 二硝基苯肼试剂和2滴稀盐酸，振摇后显色。
[0007]本发明制备的天麻素和乙酰天麻素可通过TLC-UV法(使用紫外检测仪)进行测定，具体可参看国家药品标准，乙酰天麻素:WS1-XG-018-2001，天麻素:WS1-XG-020_2001。
[0008]本发明以“四乙酰”(4-甲酰苯基-2' ,3' ,4' ,6'-四_0_乙酰-β-D-吡喃葡萄糖甙)为原料，按照“四乙酰一乙酰天麻素一天麻素”的工艺路线，通过硼氢化钾或者硼氢化钠还原和碱性环境下`皂化反应脱保护基两步合成得到高纯度的天麻素，本发明的有益效果如下:
1、减少了反应步骤，保证了纯度，提高了稳定性，同时收率有所提升。
[0009]2、本发明所使用的催化剂相比Raney镍或钯炭价格低廉，购买渠道广泛、储存简单，大幅降低生产成本。
[0010]3、本方法相对于催化加氢的传统方法，可以直接得到纯度和稳定性更高的乙酰天麻素，稳定性考察2年无变化，可以作为原料药投料生产制剂，也可以作为中间体进一步生产得到高纯度的天麻素。
[0011]4、本方法所得到的天麻素在收率不降低的情况下，更适用于大规模的工业化连续生产。
[0012]5、本发明的方法无需催化加氢，对生产设备无特殊限制，符合安全生产的要求。
[0013]该乙酰天麻素可以直接用于原料药，也可以作为中间体来合成高纯度的天麻素，对于满足临床上对于天麻素和乙酰天麻素需求是非常有利的。
【专利附图】
【附图说明】
[0014]图1为现有技术中天麻素全合成路线示意图；
图2为本发明天麻素半合成路线示意图；
图中:1、葡萄糖，I1、2，3,4, 6-四乙酰-a-D-1-溴吡喃葡萄糖(简称“溴代四乙酰葡萄糖”)，111、4-甲酰苯基-2'，3'，4'，6'-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖甙(简称“四乙酰”);IV、4-羟甲基苯基-2'，3'，4'，6'-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖甙(简称“乙酰天麻素”)，V、4-羟甲基苯基-β -D-吡喃葡萄糖甙(简称“天麻素”)。
【具体实施方式】
[0015]下面结合附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或改进，均落入本发明的保护范围。
[0016]如图2所示，本发明所述的高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法，包括乙酰天麻素制备、天麻素粗制、天麻素精制、天麻素粗品回收工序，具体包括:
Α、乙酰天麻素制备:以四乙酰为原料，加入体积重量比2~50倍量的醇溶剂或醇酯混合溶剂，控制体系温度< 10°C，加入还原剂进行还原反应，搅拌，至反应液滴加显色剂不显红色，即停止反应；加酸调节PH至疒8，浓缩反应液至四乙酰体积重量比的1.5飞倍，然后向浓缩液中加入体积比为0-12倍的水，过滤后干燥得乙酰天麻素，回收滤液作为母液a，以备循环使用；
B、天麻素粗制:在制备的乙酰天麻素中加入体积重量比2~10倍量的醇溶剂，加入碱调节并维持体系PH ^ 6，回流反应0.5^3h后停止反应，浓缩至乙酰天麻素体积重量比的1.5~2.5倍量；重复上述回流浓缩操作广3次，得浓缩液，用TLC检测反应终点；按与浓缩液体积比1:广10的比例缓慢加入非极性溶剂，过滤，所得固体干燥后得天麻素粗品，回收滤液作为母液b备用；
C、精制天麻素:在天麻素粗品中加入体积重量比2~10倍量的醇和/或酯溶剂中，加热使完全溶解，过滤，滤液降温析晶或在滤液中加入酯溶剂析晶，得到天麻素精品，回收滤液作为母液c ；
D、天麻素粗品回收:合并浓缩母液b和母液C，过滤、干燥得到天麻素粗品，并入C工序精制得精品天麻素。
[0017]作为优选实施方式:
A、乙酰天麻素制备:以四乙酰为原料，加入体积重量比3~25倍量的醇溶剂或醇酯混合溶剂，控制体系温度0°C飞。C，加入还原剂进行还原反应，搅拌，至反应液滴加显色剂不显红色，即停止反应；加酸调节PH至6~7，浓缩反应液至四乙酰体积重量比的1.5飞倍，然后向浓缩液中加入体积比为4飞倍的水，过滤后干燥得乙酰天麻素，收率为92、8% ;回收滤液作为母液a，以备循环使用；
B、天麻素粗制:在制备的乙酰天麻素中加入体积重量比2~10倍量的甲醇、乙醇或丙醇，加入碱调节并维持体系PH >6，回流反应0.5~3h后停止反应，浓缩至乙酰天麻素的体积重量比1.5~2.5倍量；重复上述回流浓缩操作广3次，得浓缩液，用TLC检测反应终点；加入体积重量比广8倍量同样的甲醇、乙醇或丙醇，按与浓缩液体积比1:广10的比例缓慢加入乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷或三氯甲烷，过滤，固形物干燥后得天麻素粗品，回收滤液作为母液b备用；
C、精制天麻素:在天麻素粗品中加入体积重量比4-7倍量的醇和/或酯，醇-酯体积比为f 10:1，加热使完全溶解，过滤，滤液降温析晶或在滤液中加入酯溶剂析晶，得到天麻素精品，收率为85、0%，回收滤液作为母液c ；D、天麻素粗品回收:合并浓缩母液b和母液C，过滤、干燥得到天麻素粗品，并入C工序精制得精品天麻素，收率为10 25%。
[0018]所述的醇为甲醇、乙醇或丙醇中的一种或几种，所述的酯为甲酸甲酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种或几种，所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、醋酸、高氯酸中的一种或几种，所述的碱为加入金属钾、钠或锂反应得到或加入氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、氨气、醇钠中的一种或几种。
[0019]所述的A步骤中醇类溶剂为加入量是四乙酰的体积重量比20-25倍量；所述的醇、酯混合溶剂加入量是四乙酰的体积重量比3飞倍量。
[0020]所述的A步骤中醇酯混合溶剂为体积比3:1的甲醇-甲酸甲酯混合溶剂，所述的酸为醋酸。
[0021]所述的A步骤中还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠中的一种，优选硼氢化钾。
[0022]所述的B步骤中醇为甲醇，碱是甲醇钠。
[0023]所述的B步骤中非极性溶剂为三氯甲烷。
[0024]所述的B步骤中回流浓缩操作为浓缩后再往浓缩液中加入溶剂再次回流浓缩，循环操作。
[0025]所述的C步骤中醇为乙醇，优选95%乙醇。
[0026]所述的C步骤中酯为乙酸乙酯。
[0027]本发明总收率为90、7%，母液的收率是由母液得到的精品与投料的乙酰天麻素计算得到，总收率为:乙酰天麻素收率*天麻素粗品收率*精品收率+母液收率
实施例1
取四乙酰1kg，加入5L体积比为3:1的甲醇-甲酸甲酯混合溶剂混合均匀；将体系温度控制在6°C，加入硼氢化钾进行还原反应，持续搅拌；反应28min后取样滴加显色剂，不显色时反应停止(若显红色，继续加硼氢化钾进行反应)；停止反应后，加入高氯酸，调节PH至6，将反应液的体积浓缩至5L，向浓缩液中加入30L的水，搅拌均匀，过滤后干燥得到乙酰天麻素0.96kg，收率为95.58% ;滤液为母液a，回收备用；
在0.96kg乙酰天麻素中加入3L的甲醇，通入氨气调整并维持体系pH至7，回流反应2h后停止反应，浓缩至1.5L，再次加入甲醇3L，回流反应Ih后停止反应，浓缩至1.5L，得浓缩液，用TLC检测反应终点；在浓缩液中加入0.6L的三氯甲烷，过滤，所得固体物干燥后得到天麻素粗品0.565kg，收率为90.57% ;滤液为母液b，回收备用；
在0.565kg天麻素粗品中加入按(醇类:酯类=10: 1 (V/V)):天麻素=2: 1 (V/W)的比例的乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂，将混合物加热使其完全溶解；过滤除杂，滤液降温后析出晶体，得到纯品天麻素0.486kg,收率为86.02% ;滤液为母液c,回收备用；
将母液b和母液c浓缩，过滤，干燥得到天麻素粗品0.112kg ;在0.112kg天麻素粗品中加入0.336L乙醇，加热溶解，过滤除杂，加入0.112L乙酸乙酯，过滤除杂，滤液降温后析出晶体，得到纯品天麻素0.0998kg,收率16.00%。
[0028]最终得到纯品天麻素0.586kg，总的收率90.46%。
[0029]实施例2
取四乙酰0.5kg，加入IIL甲醇混合均匀；将体系温度控制在(TC，加入硼氢化钾进行还原反应，持续搅拌；反应20min后取样滴加显色剂，不显色时反应停止(若显红色，继续加硼氢化钾进行反应)；停止反应后，加入甲酸、调节PH至6，将反应液的体积浓缩至1.5倍(V/W)，向浓缩液中加入3.75L的水，搅拌均匀，过滤后干燥得到乙酰天麻素0.488kg，收率为97.17% ;滤液为母液a，回收备用；
在0.488kg乙酰天麻素中加入2L的甲醇，加入氢氧化钠调整并维持体系pH 6~7，回流反应0.5h后停止反应，浓缩至0.83L，再次加入甲醇2L，回流反应0.5h后停止反应，浓缩至0.82L，再次加入甲醇2L，回流反应0.5h后停止反应，浓缩至0.84L，得浓缩液，用TLC检测反应终点；加入甲醇使得浓缩液总体积为1.34L，在浓缩液中加入0.5L的乙酸乙酯，过滤，所得固体物干燥后得到天麻素粗品0.293kg,收率为92.40% ;滤液为母液b,回收备用;
在0.293kg天麻素粗品中加入1.4L甲醇，将混合物加热使其完全溶解；过滤除杂，滤液降温后析出晶体，得到纯品天麻素0.260kg,收率为88.74% ;滤液为母液c,回收备用；
将母液b和母液c浓缩，过滤，干燥得到天麻素粗品0.042kg ;在0.042kg天麻素粗品中加入0.15L甲醇，将混合物加热使其完全溶解；过滤除杂，滤液降温后析出晶体，得到纯品天麻素0.037kg,收率11.67%
最终得到纯品天麻素0.297kg，总的收率91.35%。
[0030]实施例3
取四乙酰1kg，加入50L的乙醇混合均匀；将体系温度控制在5°C，加入硼氢化钠进行还原反应，持续搅拌；反应25min后取样滴加显色剂，不显色时反应停止(若显红色，继续加硼氢化钠进行反应)；停止反应后，加入盐酸、调节pH至2~3，将反应液的体积浓缩至四乙酰的2倍(V/W)，向浓缩液中加入7L的水，搅拌均匀，过滤后干燥得到乙酰天麻素0.98kg，收率为97.57% ;滤液为母液a，回收备用；
在0.98kg乙酰天麻素中加入4.85L的乙醇，加入氢氧化钾调整并维持体系pH=9，回流反应2h后停止反应，浓缩至2.4L，加入4.85L的乙醇，回流反应2h后停止反应，用TLC检测反应终点得浓缩液；加入乙醇使得浓缩液总体积为3.23L，加入浓缩液0.5倍体积的乙酸乙酯，过滤，所得固体物干燥后得到天麻素粗品0.59kg,收率为92.65% ;滤液为母液b,回收备用；
在0.59kg天麻素粗品中加入按(醇类:酯类=1: I (V/V)):天麻素=8: I (V/W)的比例的乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂，将混合物加热使其完全溶解；过滤除杂，滤液降温后析出晶体，得到纯品天麻素0.518kg,收率为87.80% ;滤液为母液c,回收备用；
将母液b和母液c浓缩，过滤，干燥得到天麻素粗品0.097kg ;在0.097kg天麻素粗品中加入0.39L甲醇，将混合物加热使其完全溶解；过滤除杂，滤液降温后析出晶体，得到纯品天麻素0.087kg,收率13.66%
最终得到纯品天麻素0.605kg，总的收率93.03%。
[0031]实施例4
取四乙酰1kg，加入25L的丙醇混合均匀；将体系温度控制在10°C，加入硼氢化钾进行还原反应，持续搅拌；反应30min后取样滴加显色剂，不显色时反应停止(若显红色，继续加硼氢化钾进行反应)；停止反应后，加入硫酸、调节PH至6，将反应液的体积浓缩至四乙酰的6倍(V/W)，向浓缩液中加入12L的水，搅拌均匀，过滤后干燥得到乙酰天麻素0.98kg，收率为97.57% ;滤液为母液a，回收备用；在0.98kg乙酰天麻素中加入3L的丙醇，加入甲醇钠调整并维持体系pH=8，回流反应Ih后停止反应，浓缩至2.3L，用TLC检测反应终点；在浓缩液中加入浓缩液0.1倍的石油醚，过滤，所得固体物干燥后得到天麻素粗品0.58kg,收率为91.08% ;滤液为母液b,回收备用；
在0.58 kg天麻素粗品中加入4L丙醇，将混合物加热使其完全溶解；过滤除杂，滤液降温后析出晶体，得到纯品天麻素0.519kg,收率为89.48% ;滤液为母液c,回收备用；
将母液b和母液c浓缩，过滤，干燥得到天麻素粗品0.086kg ;在0.086kg天麻素粗品中加入0.34L95%乙醇，将混合物加热使其完全溶解；过滤除杂，滤液降温后析出晶体，得到纯品天麻素0.074kg,收率11.62%。
[0032]最终得到纯品天麻素0.593kg，总的收率91.14%。
[0033]实施例5
取四乙酰1kg，加入20L的甲醇混合均匀；将体系温度控制在6°C，加入硼氢化钠进行还原反应，持续搅拌；反应22min后取样滴加显色剂，不显色时反应停止(若显红色，继续加硼氢化钠进行反应)；停止反应后，加入硝酸、调节PH至8，将反应液的体积浓缩至四乙酰的3倍(V/W)，向浓缩液中加入6L的水，搅拌均匀，过滤后干燥得到乙酰天麻素0.97kg，收率为96.57% ;滤液为母液a，回收备用；
在0.97kg乙酰天麻素中加入8L的甲醇，加入金属钠调整并维持体系pH=10，回流反应3h后停止反应，浓缩至乙酰天麻素体积的2倍，加入8L的甲醇，重复上述回流浓缩操作2次，回流反应3h后停止反应，浓缩至乙酰天麻素体积的2倍，用TLC检测反应终点，得浓缩液；加入甲醇至5.2L，加入浓缩液体积I倍的二氯甲烷，过滤，所得固体物干燥后得到天麻素粗品0.580kg,收率为92.02% ;滤液为母液b，回收备用；` 在0.580kg天麻素粗品中加入4L95%乙醇，将混合物加热使其完全溶解；过滤除杂，加入0.5L乙酸乙酯,滤液降温后析出晶体,得到纯品天麻素0.517kg,收率为89.14% ;滤液为母液c，回收备用；
将母液b和母液c浓缩，过滤，干燥得到天麻素粗品0.0977kg ;在0.0977kg天麻素粗品中加入0.58L95%乙醇，将混合物加热使其完全溶解；过滤除杂，滤液降温后析出晶体，得到纯品天麻素0.086kg,收率13.64%。
[0034]最终得到纯品天麻素0.603kg,总的收率92.85%。
[0035]实施例6
取四乙酰lkg，加入3L体积比为3:1 (V/ V)的甲醇-甲酸甲酯混合溶剂混合均匀；将体系温度控制在4°C，加入硼氢化钾进行还原反应，持续搅拌；反应24min后取样滴加显色剂，不显色时反应停止(若显红色，继续加硼氢化钾进行反应)；停止反应后，加入醋酸、调节pH至5，将反应液的体积浓缩至5L，向浓缩液中加入30L的水，搅拌均匀，过滤后干燥得到乙酰天麻素0.97kg，收率为96.57% ;滤液为母液a，回收备用；
在0.97kg乙酰天麻素中加入3L的甲醇，加入乙醇钠调整并维持体系pH至7，回流反应Ih后停止反应,浓缩至1.5L,再次加入甲醇3L,回流反应Ih后停止反应,浓缩至1.5L,得浓缩液，用TLC检测反应终点；加甲醇至浓缩液体积为2.5L，在浓缩液中加入0.6L的三氯甲烧，过滤，所得固体物干燥后得到天麻素粗品0.57kg,收率为90.43% ;滤液为母液b,回收备用；在0.57kg天麻素粗品中加入2.3L95%乙醇，将混合物加热使其完全溶解；过滤除杂，加入0.3L乙酸乙酯,滤液降温后析出晶体,得到纯品天麻素0.502kg,收率为88.07% ;滤液为母液c，回收备用； 将母液b和母液c浓缩，过滤，干燥得到天麻素粗品0.0991kg ;在0.0991kg天麻素粗品中加入0.49L95%乙醇，将混合物加热使其完全溶解；过滤除杂，滤液降温后析出晶体，得到纯品天麻素0.089 kg,收率14.12%。
[0036]最终得到纯品天麻素0.591kg，总的收率91.03%。
【权利要求】
1.一种高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法，其特征在于包括乙酰天麻素制备、天麻素粗制、天麻素精制、天麻素粗品回收工序，具体包括: A、乙酰天麻素制备:以四乙酰为原料，加入体积重量比2~50倍量的醇溶剂或醇酯混合溶剂，控制体系温度< 10°C，加入还原剂进行还原反应，搅拌，至反应液滴加显色剂不显红色，即停止反应；加酸调节PH至疒8，浓缩反应液至四乙酰体积重量比的1.5飞倍，然后向浓缩液中加入体积比为0-12倍的水，过滤后干燥得乙酰天麻素，回收滤液作为母液a，以备循环使用； B、天麻素粗制:在制备的乙酰天麻素中加入体积重量比2~10倍量的醇溶剂，加入碱调节并维持体系PH ^ 6，回流反应0.5^3h后停止反应，浓缩至乙酰天麻素体积重量比的1.5~2.5倍量；重复上述回流浓缩操作广3次，得浓缩液，用TLC检测反应终点；按与浓缩液体积比1:广10的比例缓慢加入非极性溶剂，过滤，所得固形物干燥后得天麻素粗品，回收滤液作为母液b备用； C、精制天麻素:在天麻素粗品中加入体积重量比2~10倍量的醇和/或酯溶剂，加热使完全溶解，过滤，滤液降温析晶或在滤液中加入酯溶剂析晶，得到天麻素精品，回收滤液作为母液c ； D、天麻素粗品回收:合并浓缩母液b和母液C，过滤、干燥得到天麻素粗品，并入C工序精制得精品天麻素。
2.根据权利要求1所述的高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法，其特征在于包括: A、乙酰天麻素制备:以四乙酰为原料，加入体积重量比3~25倍量的醇溶剂或醇酯混合溶剂，控制体系温度0°C飞。C，加入还原剂进行还原反应，搅拌，至反应液滴加显色剂不显红色，即停止反应；加酸调节pH至6~7，浓缩反应液至四乙酰体积重量比的1.5飞倍，然后向浓缩液中加入体积比为4飞倍的水，过滤后干燥得乙酰天麻素；回收滤液作为母液a，以备循环使用； B、天麻素粗制:在制备的乙酰天麻素中加入体积重量比2~10倍量的甲醇、乙醇或丙醇，加入碱调节并维持体系PH >6，回流反应0.5~3h后停止反应，浓缩至乙酰天麻素的体积重量比1.5~2.5倍量；重复上述回流浓缩操作广3次，得浓缩液，用TLC检测反应终点；加入体积重量比f8倍量同样的甲醇、乙醇或丙醇，按与浓缩液体积比1:广10的比例缓慢加入乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷或三氯甲烷，过滤，固形物干燥后得天麻素粗品，回收滤液作为母液b备用； C、精制天麻素:在天麻素粗品中加入体积重量比4~7倍量的醇和/或酯，醇-酯体积比为f 10:1，加热使完全溶解，过滤，滤液降温析晶或在滤液中加入酯溶剂析晶，得到天麻素精品，回收滤液作为母液c ； D、天麻素粗品回收:合并浓缩母液b和母液C，过滤、干燥得到天麻素粗品，并入C工序精制得精品天麻素。
3.根据权利要求1或2所述的高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法，其特征在于所述的醇为甲醇、乙醇或丙醇中的一种或几种，所述的酯为甲酸甲酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种或几种，所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、醋酸、高氯酸中的一种或几种，所述的碱为加入金属钾、钠或锂反应得到或加入氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、氨气、醇钠中的一种或几种。
4.根据权利要求1或2所述的高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法，其特征在于所述的A步骤中醇类溶剂的加入量是四乙酰的体积重量比20-25倍量；所述的醇、酯混合溶剂加入量是四乙酰的体积重量比3飞倍量。
5.根据权利要求1或2所述的高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法，其特征在于所述的A步骤中醇酯混合溶剂为体积比3:1的甲醇-甲酸甲酯混合溶剂，所述的酸为醋酸。
6.根据权利要求1或2所述的高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法，其特征在于所述的A步骤中还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠中的一种。
7.根据权利要求1或2所述的高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法，其特征在于所述的B步骤中醇为甲醇，碱是甲醇钠。
8.根据权利要求1或2所述的高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法，其特征在于所述的B步骤非极性溶剂为三氯甲烷。
9.根据权利要求1或2所述的高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法，其特征在于所述的C步骤中醇为乙醇。
10.根据权利要求1或2所述的高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法，其特征在于所述的C步骤中酯为 乙酸乙酯。
【文档编号】C07H15/203GK103804438SQ201210450047
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年11月12日 优先权日:2012年11月12日
【发明者】谢波, 孙刚, 张红峰, 海龙宇, 谢科, 顾静波 申请人:昆明制药集团股份有限公司