min，静置5~lOmin，分液，有机相重复以上操作两次。有机相冷却至0 ± 5°C，加入0~10 °C的饱和NaCl溶液(10L)，搅拌5~1 Omin，静置5~lOmin，分液。向有机相中加入无水硫酸钠 (2.5kg)，搅拌干燥1.5h，抽滤。滤液在30 ± 5 °C减压浓缩至干的粗品（1.5 ± 0.15kg)。
[0095]粗品经刺型分馏柱，在约35°C，真空度< _0.090MPa，减压蒸馏除去正庚烷。撤去刺 型分馏柱缓慢升温至60°C，在真空度<-0.090MPa下，收集37~41°C馏分(真空度不同，馏分 接收温度略有差异），得叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷（1.4±0.14kg)，质量收率为90.0~ 110.0%〇
[0096] 2)叔丁基二甲硅氧基三氟甲磺酸乙酯的合成
[0097]氮气保护下，依次向10L反应釜中加入叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷（1.4kg，leq)、 正庚烷（2.5L)、三乙胺（1.3eq)，将体系冷却到-20±5°C。三氟甲磺酸酐（246.4g，l.leq)用 正庚烷(280mL，2eq)稀释，滴加到上述反应液，控内温-20 ± 5 °C (白色固体析出）。2.5h内滴 加完毕，在-15 °C反应2h。TLC检测，反应完全。
[0098]将体系升温到约0°C，用玻璃砂芯漏斗抽滤(漏斗垫滤纸和适量硅藻土），滤饼用正 庚烷(约1LX3)洗涤至点滤液中无明显依维莫司中间体2为止。滤液在25±5°C进行浓缩，浓 缩液利用湿法进行柱层析纯化，洗脱剂选择正庚烷:二氯甲烷= 10: l(v/v)对产品进行洗 脱，柱层析过程始终保持柱温在10±5°C。将收集的含有产品的洗脱液在25±5°C减压浓缩 至干，得叔丁基二甲硅氧基三氟甲磺酸乙酯（1.750±0.175g)。
[0099] 3)40-氧-[2_(叔丁基二甲基硅烷基)氧]乙基西罗莫司的合成
[0100]氮气保护下，依次向10L反应釜中加入西罗莫司（700g)、三乙胺（309g)，苯 (2.5孔），升温至65°(：，搅拌51^11。将依维莫司中间体2(71(^)、三乙胺（2328)、苯（1.121^)进 行混合，混合后快速滴加至上述反应液(3min内），升温至65°C，并在此温度下反应80min。将 依维莫司叔丁基二甲硅氧基三氟甲磺酸乙酯(472.5g)、三乙胺（154.7g)、苯(770ml)进行混 合，混合后快速滴加至上述反应液中（3min内），升温至60°C，并在此温度下反应80min。将叔 丁基二甲硅氧基三氟甲磺酸乙酯（237.5g)、三乙胺(77.3g)、苯(420ml)进行混合，混合后快 速滴加至上述反应液(3min内），升温至60°C，并在此温度下反应至HPLC监控产物含量大于 65% (约1.5h)，停止反应。
[0101] 将反应液快速冷却至30 °C以下，向反应液加入2，6-二甲基吡啶(492g)，过滤，用乙 酸乙酯(约1L)洗涤至滤饼中无明显产物。滤液在25±5°C，真空度< _0.080MPa下，减压浓缩 至干。浓缩液用正庚烷：乙酸乙酯=5: l(v/v，约500ml)稀释，洗脱剂选择正庚烷：乙酸乙酯 = 10:1，7:1，5:1，3:1，2: l(v/v)，对混合液进行梯度洗脱，柱层析过程始终保持柱温在10土 5°C。将收集的含有洗脱液的产品在25±5°C减压浓缩至干(纯度不够产品重复以上过程重 新进行纯化），得40-氧-[2-(叔丁基二甲基硅烷基)氧]乙基西罗莫司（420±42g)，质量收率 54.0 ~66.0%〇
[0102] 4)依维莫司粗品的合成
[0103]氮气保护下，依次向20L反应釜中加入乙醇(8.4L)、依维莫司40-氧-[2-(叔丁基二 甲基硅烷基)氧]乙基西罗莫司（420g)。将体系冷却至-25±5°C，并控温_20°C滴加 lmol/L的 盐酸溶液(783ml)，滴加完毕(约0.5h)，反应液在-10°C，搅拌至反应完全(约lh)，停止反应。
[0104] 将碳酸氢钠(66g)溶解于纯化水中（3.2L)，将上述液体缓慢加入反应液中，控温5 ±5°C，搅拌5min。向体系中加入加乙酸乙酯(9.7L)、饱和碳酸氢钠溶液(6.5L)，搅拌5min， 静置分液，水层用乙酸乙酯（6.5L)萃取一遍，合并有机层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液 (9.7L)、纯化水(9.7L)、饱和氯化钠溶液(9.7L)洗涤一次，无水硫酸钠(2kg)搅拌干燥lh。过 滤，滤液在25 ± 5°C、真空度< -0.080MPa下，减压浓缩至干，得到依维莫司粗品（390 ± 39g)， 质量收率81.4~99.5%。
[0105] 5)依维莫司粗品的纯化
[0106] 将依维莫司粗品（l〇g)溶解于乙酸乙酯（50ml)中，将溶液注入正相制备液相系统 中（10M1娃球填料），使用液相监控，采用乙酸乙酯和正己烷混合溶液作为洗脱剂，采用规格 为ΙΟμπι、120A的硅球作为色谱柱填料，以等度洗脱的方式进行第一次正相制备液相纯化， 收集符合要求的混合液，将符合要求的溶液在25 ± 5°C、真空度< -0.080MPa下，减压浓缩至 干，得白色无定型粉末依维莫司（5g)，将剩余50%不合格产品再次进行浓缩，依照以上纯化 方法进行二次纯化，经浓缩得白色无定型粉末依维莫司（2.5g)，将两次纯化样品混合，得依 维莫司制备品（7.5g)，质量收率75 %。
[0107] 依次向反应瓶中加入乙醇（30ml)、BHT(0.01 g)，控温0~15°C至溶液澄清。将依维 莫司制备品（4.8g)加入至体系中，保持上述温度继续搅拌至澄清。将混合液滴加至0~5°C 的水(50ml，30min内加入）中，控温0~5 °C搅拌析晶30min。过滤，滤饼用纯化水(约10ml)进 行洗涤。将滤饼均匀铺在托盘中，在25 ± 5 °C、真空度< 0.090MPa下，减压干燥48h，得依维莫 司（4.2g)，质量收率88%。
[0108] 实施例3
[0109] 1)叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷的制备
[0110] 氮气保护下，依次向50L反应瓶中加入三乙胺（5640g)，乙二醇（3450g)，石油醚 (9.1L)。体系快速搅拌，并冷却至-5°C。将叔丁基二甲基氯硅烷（1400g)溶于石油醚(4.9L) 中，配置后的石油醚溶液平均分为五次，控温-10°C，在0.5~lh内，滴至上述反应液中；滴加 完毕，反应液〇±5°C反应lh，后升至15°C，反应16h。
[0111] 反应液降温至-5± 5°C，加入纯化水（10L)，搅拌5~lOmin，静置5~lOmin，分液。有 机相冷却至〇 ± 5 °C，加入10 %乙酸水溶液（10L)，搅拌5~1 Omin，静置5~1 Omin，分液，有机 相重复以上操作两次。有机相冷却至〇±5°C，加入0~10°C的饱和NaHC03溶液（10L)，搅拌5 ~lOmin，静置5~lOmin，分液，有机相重复以上操作两次。有机相冷却至0 ± 5°C，加入0~10 °C的饱和NaCl溶液(10L)，搅拌5~1 Omin，静置5~lOmin，分液。向有机相中加入无水硫酸钠 (2.5kg)，搅拌干燥1.5h，抽滤。滤液在30 ± 5 °C减压浓缩至干的粗品（1.5 ± 0.15kg)。
[0112] 粗品经刺型分馏柱，在约35°C，真空度< -0.090MPa，减压蒸馏除去石油醚。撤去刺 型分馏柱缓慢升温至60°C，在真空度<-0.090MPa下，收集37~41°C馏分(真空度不同，馏分 接收温度略有差异），得叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷（1.4±0.14kg)，质量收率为90.0~ 110.0%〇
[0113] 2)叔丁基二甲硅氧基三氟甲磺酸乙酯的合成
[0114]氮气保护下，依次向10L反应釜中加入叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷（1.4kg，1 eq)、 石油醚（2.5L)、吡啶（81.28，1.369)，将体系冷却到-20±5°(：。三氟甲磺酸酐（246.4 8， 1.1 eq)用石油醚(280mL，2eq)稀释，滴加到上述反应液，控内温-20 ± 5 °C (白色固体析出）。 2.5h内滴加完毕，在-25 °C反应2h。TLC检测，反应完全。
[0115] 将体系升温到约0°C，用玻璃砂芯漏斗抽滤(漏斗垫滤纸和适量硅藻土），滤饼用石 油醚(约1LX3)洗涤至点滤液中无明显依维莫司中间体2为止。滤液在25±5°C进行浓缩，浓 缩液利用湿法进行柱层析纯化，洗脱剂选择石油醚:二氯甲烷= 10: l(v/v)对产品进行洗 脱，柱层析过程始终保持柱温在10±5°C。将收集的含有产品的洗脱液在25±5°C减压浓缩 至干，得叔丁基二甲硅氧基三氟甲磺酸乙酯（1.750±0.175g)。
[0116] 3)40-氧-[2-(叔丁基二甲基硅烷基)氧]乙基西罗莫司的合成
[0117] 氮气保护下，依次向10L反应釜中加入西罗莫司（700g)、吡啶242g)，甲苯(2.59L)， 升温至65°C，搅拌5min。将依维莫司中间体2(710g)、吡啶（181.5g)、甲苯（1.12L)进行混合， 混合后快速滴加至上述反应液(3min内），升温至60°C，并在此温度下反应80min。将依维莫 司叔丁基二甲硅氧基三氟甲磺酸乙酯（472.5g )、吡啶（121 g )、甲苯(770ml)进行混合，混合 后快速滴加至上述反应液中（3min内），升温至60°C，并在此温度下反应80min。将叔丁基二 甲硅氧基三氟甲磺酸乙酯（237.5g)、吡啶(60.5g)、甲苯(420ml)进行混合，混合后快速滴加 至上述反应液(3min内），升温至60°C，并在此温度下反应至HPLC监控产物含量大于65% (约 1.5h)，停止反应。
[0118] 将反应液快速冷却至30 °C以下，向反应液加入2，6-二甲基吡啶(492g)，过滤，用乙 酸乙酯(约1L)洗涤至滤饼中无明显产物。滤液在25±5°C，真空度< _0.080MPa下，减压浓缩 至干。浓缩液用正己烷：乙酸乙酯=5:1 (v/v，约500ml)稀释，洗脱剂选择正己烷：乙酸乙酯 = 10:1，7:1，5:1，3:1，2: l(v/v)，对混合液进行梯度洗脱，柱层析过程始终保持柱温在10土 5°C。将收集的含有洗脱液的产品在25±5°C减压浓缩至干(纯度不够产品重复以上过程重 新进行纯化），得40-氧-[2-(叔丁基二甲基硅烷基)氧]乙基西罗莫司（420±42g)，质量收率 54.0 ~66.0%〇
[0119] 4)依维莫司粗品的合成
[0120]氮气保护下，依次向20L反应釜中加入异丙醇(8.4L)、依维莫司40-氧-[2-(叔丁基 二甲基硅烷基)氧]乙基西罗莫司（420g)。将体系冷却至-25±5°C，并控温_15°C滴加 lmol/L 的盐酸溶液(783ml)，滴加完毕（约0.5h)，反应液在-20°C，搅拌至反应完全(约lh)，停止反 应。
[0121] 将碳酸氢钠(66g)溶解于纯化水中（3.2L)，将上述液体缓慢加入反应液中，控温5 ±5°C，搅拌5min。向体系中加入加乙酸乙酯(9.7L)、饱和碳酸氢钠溶液(6.5L)，搅拌5min， 静置分液，水层用乙酸乙酯（6.5L)萃取一遍，合并有机层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液 (9.7L)、纯化水(9.7L)、饱和氯化钠溶液(9.7L)洗涤一次，无水硫酸钠(2kg)搅拌干燥lh。过 滤，滤液在25 ± 5°C、真空度< -0.080MPa下，减压浓缩至干，得到依维莫司粗品（390 ± 39g)， 质量收率81.4~99.5%。
[0122] 5)依维莫司粗品的纯化
[0123] 将依维莫司粗品（10g)溶解于乙酸乙酯（50ml)中，将溶液注入正相制备液相系统 中（ΙΟμπι娃球填料），使用液相监控，采用正庚烷和乙酸乙酯混合溶液作为洗脱剂，采用规格 为1〇μπι、120Α的硅球作为色谱柱填料，以等度洗脱的方式进行第一次正相制备液相纯化， 收集符合要求的混合液，将符合要求的溶液在25 ± 5°C、真空度< -0.080MPa下，减压浓缩至 干，得白色无定型粉末依维莫司(4.9g)，将剩余50%不合格产品再次进行浓缩，依照以上纯 化方法进行二次纯化，经浓缩得白色无定型粉末依维莫司（2.45g)，将两次纯化样品混合， 得依维莫司制备品（7.35g)，质量收率73.5%。
[0124] 依次向反应瓶中加入乙醇（30ml)、BHT(0.01 g)，控温0~15°C至