邻氯苄星青霉素合成工艺的制作方法
【专利说明】 邻氯苄星青霉素合成工艺
[0001]
技术领域
[0002]本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种邻氯苄星青霉素合成工艺。
[0003]
【背景技术】
[0004]邻氯苄星青霉素合成工艺过程至少包括酯化反应、成盐反应、搅拌等基本过程。在目前邻氯苄星青霉素的制备过程方法中，工艺流程不易于实施，生成的邻氯苄星青霉素纯度低，反应物单程转化率低，制作工序复杂且对环境污染较大，生产效率低而且成本造价闻。
[0005]
【发明内容】
[0006]为了克服现有技术领域存在的上述技术问题，本发明的目的在于，提供一种邻氯苄星青霉素合成工艺，本发明不仅制作工序简单、提高工作效率，而且生成的邻氯苄星青霉素质量好。
[0007]本发明提供的邻氯苄星青霉素合成工艺，包括以下步骤:
(1)按有机溶剂与水的比为(1-3): I的比例配制有机溶剂的水溶液，并加入缩合罐中，开启搅拌及夹套冷却水，按99-210克/每升有机溶剂水溶液加入6-氨基青霉烷酸；当温度降至16°C以下时，开始向罐内加入浓度为12%的NaOH溶液，保持PH值为8_9，使6-氨基青霉烷酸逐渐溶解为止；
(2)按6-氨基青霉烷酸与邻氯苯甲异噁唑酰氯的摩尔比为1: (0.95 -1.15)的比例称取邻氯苯甲异噁唑酰氯，当上述(I)步中的钠盐溶液的温度冷却至10°C以下时，开始向罐内加入称量好的邻氯苯甲异噁唑酰氯，然后开始加入浓度为13%的NaOH溶液，并控制罐内的PH值为6-8，温度不超过26°C，直至PH值稳定在6.5且反应液澄清为止；
(3)将上述(2)中的澄清反应液通过除菌滤器压入无菌室的结晶罐内；
(4)在配制罐中加入理论量的N，N-二苄基乙二胺二醋酸，并加水稀释使其浓度控制在
0.4-0.5g/ml，搅拌并用夹套热水加热使N，N- 二苄基乙二胺二醋酸溶解，然后放入活性炭进行搅拌，以脱色及吸收杂质；取样测定N，N-二苄基乙二胺二醋酸的含量，合格后通过除菌滤器压入无菌室，待用；
(5)将结晶罐内的料液用夹套水使料液温度达到10-40°C，开启搅拌，然后向罐内缓慢、均匀加入N，N- 二苄基乙二胺二醋酸溶液，加完后再继续搅拌30分钟；
(6)打开结晶罐放料阀，使结晶料液放入抽滤罐，同时开启真空抽滤，抽干得湿滤饼；滤饼用上述(I)步中有机溶剂的水溶液洗涤三次，每次洗涤用40L有机溶剂的水溶液，并且有机溶剂的水溶液的浓度为30-100%，抽干得湿粉； (7)将湿粉过筛，转移至双锥干燥器内，打开双锥夹套蒸汽阀门，控制烘干温度为80 ± 5°C，真空干燥至水分小于5 %。
[0008]本发明提供的邻氯苄星青霉素合成工艺，其有益效果在于，克服了现有技术制备邻氯苄星青霉素的工艺过程中工序较多，工作量大，对环境污染严重的问题，提高了工作效率；提高了反应物的单程转化率和生成物的产率。
[0009]
【具体实施方式】
[0010]下面结合一个实施例，对本发明提供的邻氯苄星青霉素合成工艺进行详细的说明。
实施例
[0011]本实施例的邻氯苄星青霉素合成工艺，包括以下步骤:
(1)按有机溶剂与水的比为(1-3): I的比例配制有机溶剂的水溶液，并加入缩合罐中，开启搅拌及夹套冷却水，按99-210克/每升有机溶剂水溶液加入6-氨基青霉烷酸；当温度降至16°C以下时，开始向罐内加入浓度为12%的NaOH溶液，保持PH值为8-9，使6-氨基青霉烷酸逐渐溶解为止；
(2)按6-氨基青霉烷酸与邻氯苯甲异噁唑酰氯的摩尔比为1: (0.95 -1.15)的比例称取邻氯苯甲异噁唑酰氯，当上述(I)步中的钠盐溶液的温度冷却至10°C以下时，开始向罐内加入称量好的邻氯苯甲异噁唑酰氯，然后开始加入浓度为13%的NaOH溶液，并控制罐内的PH值为6-8，温度不超过26°C，直至PH值稳定在6.5且反应液澄清为止；
(3)将上述(2)中的澄清反应液通过除菌滤器压入无菌室的结晶罐内；
(4)在配制罐中加入理论量的N，N-二苄基乙二胺二醋酸，并加水稀释使其浓度控制在
0.4-0.5g/ml，搅拌并用夹套热水加热使N，N- 二苄基乙二胺二醋酸溶解，然后放入活性炭进行搅拌，以脱色及吸收杂质；取样测定N，N- 二苄基乙二胺二醋酸的含量，合格后通过除菌滤器压入无菌室，待用；
(5)将结晶罐内的料液用夹套水使料液温度达到10-40°C，开启搅拌，然后向罐内缓慢、均匀加入N，N- 二苄基乙二胺二醋酸溶液，加完后再继续搅拌30分钟；
(6)打开结晶罐放料阀，使结晶料液放入抽滤罐，同时开启真空抽滤，抽干得湿滤饼；滤饼用上述(I)步中有机溶剂的水溶液洗涤三次，每次洗涤用40L有机溶剂的水溶液，并且有机溶剂的水溶液的浓度为30-100%，抽干得湿粉；
(7)将湿粉过筛，转移至双锥干燥器内，打开双锥夹套蒸汽阀门，控制烘干温度为80 ± 5°C，真空干燥至水分小于5 %。
[0012]邻氯苄星青霉素合成工艺，无需进一步加工，工序简单，数据精确易于测量，工艺流程易于实施。
【主权项】
1.一种邻氯苄星青霉素合成工艺，其特征在于:所述方法包括以下步骤: (1)按有机溶剂与水的比为(1-3): I的比例配制有机溶剂的水溶液，并加入缩合罐中，开启搅拌及夹套冷却水，按99-210克/每升有机溶剂水溶液加入6-氨基青霉烷酸；当温度降至16°C以下时，开始向罐内加入浓度为12%的NaOH溶液，保持PH值为8-9，使6-氨基青霉烷酸逐渐溶解为止； (2)按6-氨基青霉烷酸与邻氯苯甲异噁唑酰氯的摩尔比为1: (0.95 -1.15)的比例称取邻氯苯甲异噁唑酰氯，当上述(I)步中的钠盐溶液的温度冷却至10°C以下时，开始向罐内加入称量好的邻氯苯甲异噁唑酰氯，然后开始加入浓度为13%的NaOH溶液，并控制罐内的PH值为6-8，温度不超过26°C，直至PH值稳定在6.5且反应液澄清为止； (3)将上述(2)中的澄清反应液通过除菌滤器压入无菌室的结晶罐内； (4)在配制罐中加入理论量的N，N-二苄基乙二胺二醋酸，并加水稀释使其浓度控制在.0.4-0.5g/ml，搅拌并用夹套热水加热使N，N- 二苄基乙二胺二醋酸溶解，然后放入活性炭进行搅拌，以脱色及吸收杂质；取样测定N，N-二苄基乙二胺二醋酸的含量，合格后通过除菌滤器压入无菌室，待用； (5)将结晶罐内的料液用夹套水使料液温度达到10-40°C，开启搅拌，然后向罐内缓慢、均匀加入N，N- 二苄基乙二胺二醋酸溶液，加完后再继续搅拌30分钟； (6)打开结晶罐放料阀，使结晶料液放入抽滤罐，同时开启真空抽滤，抽干得湿滤饼；滤饼用上述(1)步中有机溶剂的水溶液洗涤三次，每次洗涤用40L有机溶剂的水溶液，并且有机溶剂的水溶液的浓度为30-100%，抽干得湿粉； (7)将湿粉过筛，转移至双锥干燥器内，打开双锥夹套蒸汽阀门，控制烘干温度为.80 ± 5°C，真空干燥至水分小于5 %。
【专利摘要】本发明公开了一种邻氯苄星青霉素合成工艺，将6-氨基青霉烷酸在有机溶剂的水溶液中先溶于稀碱液成钠盐后，与邻氯苯甲异噁唑酰氯缩合直接得到邻氯青霉素钠的溶液，再与N，N-二苄基乙二胺二醋酸进行复分解反应得到本品。本发明的有益效果是其工艺简单，操作简便，成本低，易于工业化生产。
【IPC分类】C07D499/20, C07D499/76, C07D499/12
【公开号】CN105566349
【申请号】CN201410626311
【发明人】张晶
【申请人】青岛首泰农业科技有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2014年11月10日