一种螺环色原酮及其制备与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种螺环色原酮及其制备方法与应用。本发 明的螺环色原酮是一种新颖结构色原酮pruinosanone A( (2S，8 ' S)-4,5-二甲氧基-8 (丙_1_稀_2_基)-8'，9二氢螺[苯并[d][ 1,3]间二氧杂环戊稀-2,3咲喃并[2,3_h]苯并 吡喃]-4'（2'H)_酮）。
【背景技术】
[0002] -氧化氮(N0)是生物机体内重要的生理递质以及细胞间、细胞内的化学信使，它 广泛参与机体生理过程的调节和宿主防御及免疫反应，同时在炎症反应中也发挥了重要作 用（Clancy RM,Amin AR,Abramson SB.The role of nitric oxide in inflammation and immunity .Arthritis Rheum. 1998Jul ;41(7):1141_51.)。繼在炎症反应的许多环节发挥复 杂的调节作用。炎症反应时，致炎物或炎症介质(如脂多糖LPS等)可诱导或增加局部N0的合 成和释放是，使用一氧化氮合酶抑制剂(L-NMMA和L-NAME)治疗可显著缓解轻炎症损伤。通 常，组织中诱导型一氧化氮合酶（iNOS)在炎症反应中被诱导产生，大量合成N0,促进炎症反 应，继而引发血管扩张充血、水肿、细胞毒性等作用（Coleman JW.Nitric oxide in immunity and inflammation. Int Immunopharmacol · 2001Aug; 1 (8): 1397-406 ·) 〇N0在炎 症及其免疫调节机制中发挥着双重作用。一方面，它可破坏外源性病原微生物的DNA，发挥 防御作用；另一方面，机体产生的过量N0又介导炎症损伤以及肿瘤生成等过程(Tripathi P,Tripathi P,Kashyap L, Singh V. The role of nitric oxide in inflammatory reactions .FEMS Immunol Med Microbiol · 2007Dec; 51 (3): 443-52 ·)。因此，寻求高效低毒 的机体病理状态NO生成抑制剂是抗炎药物研究的主要方向之一。
[0003] 豆科锦鸡儿属(Caragana Fabr.)植物全世界约有100余种(裴鉴，陈守良.中国植 物志[M].北京:科学出版社，1982)，主要分布于东欧和亚洲。我国产62种，9变种，12变型，主 产西南、西北、东北和东部。其中，新疆有26种，种类约占全国种类的1/2,占全世界的1/3,是 中国锦鸡儿属种类多样性最多的地区，也是世界锦鸡儿属种类最集中的地区之一，资源极 为丰富(潘兰，贾新岳，石明辉，贾晓光，力瓦衣丁 ?买合苏提，郑承剑，陈刚.新疆产四种锦 鸡儿的民族植物学调查.中国现代中药，2013，15(7): 578-579.)。
[0004] 该属植物主要集中分布在草原和荒漠的干旱和半干旱地区，大多具有耐干旱的生 物学特性，具有明显的抗逆优势；锦鸡儿属植物根系强大，具有防风固沙、保持水土和改善 土壤养分的作用，能够发挥良好的环境效益(姚彦臣.我国锦鸡儿属灌丛草地类型的基本特 点及其经济评价.中国草地，1992,2:55-60))，而且具有饲用、绿肥、薪炭、蜜源等资源价值 (刘晶，魏绍成，李世钢.柠条饲料生产的开发.草业科学，2003，20(6): 32-35.)。此外，该属 多种植物具有较高的药用价值，其中较为常用的有小叶锦鸡儿Caraganamicrophyl la，粉刺 锦鸡儿C.pruinosa，鬼箭锦鸡儿C. jubata，以及中间锦鸡儿C. intermedia等，它们的枝条、 果实、根等多个部位都作药用。其中，粉刺锦鸡儿主要分布于新疆哈巴河、和布克赛尔、昭 苏、巴里坤、库车、拜城、柯坪、阿合奇、乌恰、喀什，以根入药，具有活血祛风，利尿消肿的功 效（中国药材公司.《中国中药资源志要》，科学出版社，1994,559.)。目前，尚无有关粉刺锦 鸡儿的化学成分及药理活性研究报道。有关锦鸡儿属其他植物的研究主要集中在抗肿瘤、 免疫调节、抗炎镇痛、抗微生物以及抗氧化等方面，从中报导的化学成分主要类型有三萜 类、二苯乙烯类、倍半萜类、木脂素类、黄酮类、留体类等(杨中铎，李涛，杨明俊，李硕.锦鸡 儿属植物化学成分及生物活性研究进展.中成药.2008，30 (11): 1678-1681.)。从锦鸡儿属 其他植物中分离得到的二苯乙烯类化合物，如白藜芦醇和白藜芦醇脱氢二聚体显示出良好 的体内、外抗炎活性（Meng Q，Niu Y，Niu X，Roubin R，Hanrahan J.Ethnobotany， phytochemistry and pharmacology of the genus Caragana used in traditional Chinese medicine.Journal of Ethnopharmacology，2009，124:350-368)〇
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种新的螺环色原酮化合物，本发明的另一目的在于提供 该螺环色原酮化合物的制备方法，本发明的第三目的在于提供该螺环色原酮化合物的医药 用途。
[0006] 本发明的第一方面，提供了一种螺环色原酮化合物，其化学结构式如通式（I)所 示：
[0007]
[0008] 其中，Ri、R2分别独立地选自以下任一：
[0009] H、OH、OCH3、CH2CH3、OG1c，S-G1c。
[0010] Glc为吡喃葡萄糖基。
[0011 ]优选的，本发明的化合物Ri、R2相同，为羟基或甲氧基。
[0012] 更优选的，本发明的化合物的化学结构式如式（Π )所示：
[0013]
本发明首次从粉刺锦鸡儿C. pruinosa中发现的新的色原酮化合物，具有新颖的螺 杂环结构片段，命名为色原酮pruinosanone A，化学名为(23,8'3)-4,5-二甲氧基-8'-(丙- 1-烯-2-基)-8'，9'_二氢螺[苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-2,3'_呋喃并[2,3-h]苯并吡 喃]-4'（2'H)_ 酮。
[0015]本发明的第二方面，提供了上述的螺环色原酮化合物的制备方法。
[00?6]所述的制备方法即从粉刺锦鸡儿C. pruinosa中提取方法，包括以下步骤：
[0017] A、制备提取液:将粉刺锦鸡儿根粉碎后，用40~90 %的乙醇热提2~3次，每次溶媒 用量为生药量的8~10倍，每次提取时间为1~2小时，合并提取液；
[0018] B、精制浓缩干燥：将上述提取液进行减压浓缩，回收溶剂，浓缩液经石油醚脱脂 后，用乙酸乙酯萃取，浓缩得到乙酸乙酯部位；
[0019] C、分离纯化:将上述乙酸乙酯部位溶于水后上样0DS反相柱色谱，收集60~80 %甲 醇洗脱部分，经Sephadex LH-20凝胶柱色谱纯化，80%甲醇-水为洗脱系统，得到本发明化 合物。
[0020] 优选的，步骤C为：将上述乙酸乙酯部位溶于水后上样0DS反相柱色谱，上样吸附 后，依次用体积分数为20、40、60、80、95 %的甲醇洗脱，每次用量为6倍量柱床体积，收集合 并60~80 %甲醇洗脱部分，减压浓缩，浓缩液上样凝胶柱色谱Sephadex LH-20，以80 %甲 醇-水为洗脱系统进行分离纯化，得到本发明化合物。
[0021 ]本发明的化合物也可用化学合成方法制备得到。
[0022]本发明的第三方面，提供上述的螺环色原酮化合物制备抗炎药物中的应用。
[0023]优选的，所述的药物中以本发明化合物为唯一活性成份。
[0024]优选的，所述的药物中本发明化合物的含量为0.5_90wt%。
[0025]优选的，本发明的化合物和药剂学上的常规药用辅料制成药物制剂。
[0026] 所述的药物制剂，应用在炎症相关疾病的治疗。
[0027] 所述的炎症、炎症相关疾病，例如关节炎、胃炎、结肠炎、肝炎、肾炎、肺炎等。
[0028] 所述的药物制剂是片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸、注射剂、粉针剂，或气雾剂等。
[0029] 本发明的色原酮pruinosanone A(2S，8'S)-4,5_二甲氧基-8'-(丙-1-稀-2-基）-8'，9'-二氢螺[苯并[(1][1，3]间二氧杂环戊烯-2,3'-呋喃并[2,3-1 1]苯并吡喃]-4'（2'田-酮，经小鼠单核巨细胞(RAW264.7)体外试验，发现该色原酮pruinosanone A可抑制LPS刺 激的RAW264.7细胞中一氧化氮的生成，在0.16-10μΜ浓度范围内对LPS刺激的RAW264.7细胞 中一氧化氮生成具有显著抑制效果，半数有效抑制浓度IC 5〇为0.96μΜ，可显著下调诱导型一 氧化氮合酶(iNOS)的表达，具有良好的抗炎活性，因此可用于制备抗炎药物。
[0030] 本发明为抗炎治疗提供了新的临床手段。
【附图说明】
[0