一种桑白皮活性成分Morusin衍生物及其应用与制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学技术领域，尤其是一种桑白皮活性成分Morusin衍生物及其 应用与制备方法。
【背景技术】
[0002] 桑白皮（Mori Cortex)为桑科植物桑Morusalba L.的干燥根皮，始载于《神农本 草经》，列为中经，历代本草均有收载，是临床上常用的止咳平喘中药，味甘寒，性降，主入 肺，以泻肺热、平喘为专长，能利尿消肿，通调水道，并能肃降肺气。桑白皮的化学成分以 Diels-Alder型加合物及黄酮类化合物为主，此外还有萜类、香豆素类、糖类、留醇类、挥发 油类等。药理研究表明桑白皮具有多种药理活性，包括抗癌活性。但经过文献检测发现对桑 白皮的抗癌活性成分未进行更深入的研究。
[0003]经过文献调查发现，Yean-Jang Lee课题组[Tetrahedron, 2010，66，1335-1340]报道了Morus in具有较强的抗肿瘤活性。本专利申请人团队经Sc iFinder检索未见 Morusin结构修饰产物文献报道。因此，对中药桑白皮（Mori Cortex)活性成分Morusin进 行结构修饰，进一步研究其构效关系及其肿瘤机制，将有助于潜在抗肿瘤新靶点的确定， 对新型抗肿瘤药物的发现具有重要的研究价值。并且，合成Morusin衍生物可能会产生一系 列新型抗肿瘤活性分子，它们的合成可以为抗肿瘤活性筛选提供化合物源，对寻找新型的 抗肿瘤活性先导化合物具有重要的意义。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是:提供一种桑白皮活性成分Morusin衍生物及其应用与制备方法， 该化合物及其衍生物能作为一类重要的抗肿瘤活性先导化合物，对药物筛选和制药行业具 有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。
[0005] 本发明是这样实现的：一种桑白皮活性成分Morusin衍生物在制备防治肿瘤疾病 药物的应用，该化合物具有如通式(I)所示的结构；
桑白皮活性成分Morusin衍生物在制备防治肿瘤疾病药物的应用 Morusin衍生物的制备方法，由相应取代的苯甲酰氯1与丙二酸单乙酯钾盐先发生酰化 脱羧反应，生成中间体2,然后中间体2再与丁烯酮发生Michael加成反应，得到了中间体3， 然后中间体3与间苯三酚发生成环反应，生成中间体4,中间体4再与异戊烯醛发生成环反 应，生成Morusin衍生物5，Morusin衍生物5通过与各种取代的格氏试剂发生Aldol加成反应 生成Morus in衍生物6;或Morus in衍生物5通过硼氢化钠还原羰基得到Morus in衍生物7。
[0006] Morusin衍生物合成路线如下：
通过采用上述技术方案，本发明合成Morusin衍生物，它是一类重要的抗肿瘤活性先导 化合物，它们的合成可以为抗肿瘤活性筛选提供化合物源，对寻找新型的抗肿瘤活性先导 化合物具有重要的意义。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中 进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。
【附图说明】
[0007] 附图1-4为本发明的实施例部分Morusin衍生物的1H-NMR谱和 13C NMR谱图。
【具体实施方式】
[0008] 本实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。所得化合物以Inova 400MHz超导 核磁共振波谱仪(TMS为内标，美国Varian公司）测定其^-NMR谱和13C NMR谱；以HRMS-ESI 质谱仪(Micro? Q-T(F)测定其分子量。所用试剂均为分析纯或化学纯。
[0009] 通过本实施例制备的Morusin衍生物见表1，但需强调的是实施例旨在阐述而不是 限制本发明的范围。本发明的Morusin衍生物不限于表1所表示的内容。
[0010] ( -）、Morusin衍生物5a的合成及其反应中间体的制备
实验操作：取丙二酸单乙酯钾盐1.00 g(约5.47 mmol)和无水氯化镁0.65 g(约6.84 mmol)于25 mL圆底烧瓶中，滴入0.55 g三乙胺后加入6 mL乙腈溶解，于室温下搅拌30 min。 随后滴入用2 mL乙腈溶解的0.48 g(2.5 mmol )2,4_二甲氧基苯甲酰氯，再补加三乙胺 0.06 mL，室温搅拌过夜。后处理:先加入30 mL水稀释反应液，再分别加30、20、20 mL乙酸乙 酯萃取，收集乙酸乙酯层。用30 mL饱和食盐水清洗乙酸乙酯层后无水硫酸钠干燥、旋干，柱 层析(PE : EA = 15: 1)分离得到产物2a，产率90%; HRMS (ESI-TOF) m/z: Calcd. for CisHieNaOs [M+Na] + : 275.0895; Found: 275.0899.
实验操作：取0.452 g (2 mmol)2a于25 mL圆底烧瓶中，加入乙醇钠0.16 g后用10 mL 乙醇溶解，室温搅拌15分钟，随后取0.162 mL(2 mmol )丙烯酮于烧瓶中，室温搅拌2 h。后 处理:加入5%盐酸稀释反应液，再分别用30、20、20 mL乙酸乙酯萃取水相，饱和食盐水洗涤 合并好的油层，无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析(PE : EA = 10 : 1)分离得到产物3a,产 率86%; HRMS (ESI-TOF) m/z: Calcd. for Ci7H22Na06 [M+Na]+: 345.1314; Found: 345.1310.
实验操作：取0.38 g(3 mmol)3a于25 mL圆底烧瓶中，再加入0.126 g( 1 mmol )间苯 三酚，随后置于家用微波炉中，于640 W下加热8 min，随后取出降至室温，加入乙酸乙酯溶 解，过滤取乙酸乙酯层，旋干，柱层析(PE : EA = 5: 1)分离得到产物4a，产率45%/H-NMR (CDC13, 100 MHz) δ： 2.09 (s, 3H), 2.21 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 1H ), 3.78 (s, 3H), 5.35 (s, 1H), 6.43 (m, 2H), 7.26 (d, J =4.2 Hz, 2H), 7.885 (d, J = 12.1 Hz, 1H )，12.95 (s, 1H); 13C 匪R ( CDCh， 100 MHz) δ： 22.6, 29.6, 42.3, 52.1, 55.4, 93.7, 98.1, 98.7, 105.1, 105.7, 120.1, 131.1, 133.5, 158.1, 160.7, 162.7, 165.1, 171.3, 182.2, 194.0, 208.9; HRMS (ESI-TOF) m/z: Calcd. for C2iH2〇Na〇7 [M+Na]+: 407.1106; Found: 407.1108.
实验操作：称取384 mg ( 1 mmol ) 4a于50 mL圆底烧瓶中，均勾滴入85 mg ( 1 mmol) 3-甲基丁烯醛，取无水碳酸钠将体系覆盖，置于微波炉中，在640 W下分两次加热共 20 min，乙酸乙酯溶解，加水萃取，干燥乙酸乙酯层，减压旋干。在乙酸乙酯与石油醚（1 : 5)体系下硅胶柱层析分离，得到淡黄色油状液体5a，产率23%。咕NMR (⑶Cl3, 400 ΜΗζ) δ: 1.45 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (m, 2H ), 3.78 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.26 (s,lH), 6.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H, ), 6.57 (s, 1H), 6.61 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.28 (s, 1H); 13C 匪R (CDCh， 100 MHz) δ: 20.3， 28.2， 29.3， 29.7， 41.9， 55.5， 55.6， 76.8， 77.6, 98.8, 99.7, 100.9, 104.9, 114.4, 115.0, 120.3, 126.7, 131.2, 152.4, 158.2, 159.2, 160.4, 161.7, 162.7, 182.4, 208.3; HRMS (ESI-TOF) m/z: Calcd. for C26H26Na〇7 [M+Na]+: 473.1576; Found: 473.1577. (二）、Morusin衍生物5c, 6c_l, 6c_2和7c的合成及其反应中间体2c_4c的制备
买验探作：取内二酸早乙酯钾盐1.00 g(约5.47 mmol)和尤水鼠化镁0.65 gC约6.84 mmol)于25 mL圆底烧瓶中，滴入0.55 g三乙胺后加入6 mL乙腈溶解，于室温下搅拌30 min。 随后滴入用2 mL乙腈溶解的0.48 g(2.5 mmol)邻氯苯甲酰氯lc，再补加三乙胺0.06 mL，室 温搅拌过夜。后处理:先加入30 mL水稀释反应液，再分别加30、20、20 mL乙酸乙酯萃取，收 集乙酸乙酯层。用30 mL饱和食盐水清洗乙酸乙酯层后无水硫酸钠干燥、旋干，柱层析（PE: EA = 15: 1)分离得到产物2c,产率91%; 匪R (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1.24 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 4.04 (s, 2H), 4.19 (mj = 4.2 Hz, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.43-7.44 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz,lH); 13C-NMR ( CDC13, 100MHz ) δ： 14.0, 49.1, 61.4, 130.0, 130.6, 130.1, 130.7, 131.0, 132.6, 166.9, 194.70; HRMS (ESI-TOF) m/z: Calcd. for CnHnClNaOs [M+Na]+: 249.0294; Fou