预测儿童患者特异质性肝损伤的生物标志物及应用
【专利摘要】本发明公开了预测儿童患者药物性肝损伤的生物标志物及应用。所述生物标志物可预测儿童患者使用阿莫西林/克拉维酸(Amoxicillin?clavulanate)、氟氯西林(Flucloxacillin)、双氯芬酸(Diclofenac)、希美加群(Ximelagatran)、罗美昔布(lumiracoxib)、拉帕替尼(Lapatinib)、抗结核药(异烟肼(Isoniazid)、利福平(Rifampicin)、吡嗪酰胺(Pyrazinamide))、氯美辛(Clometacin)、奈韦拉平(Nevirapine)、噻氯匹定(Ticlopidine)、硫普罗宁(Troponin)、曲格列酮(Troglitazone)等药物时发生特异质性药物肝损伤(IDILI)的风险。
【专利说明】
预测儿童患者特异质性肝损伤的生物标志物及应用
技术领域
[0001] 本发明属于生物技术领域，具体设及预测儿童患者特异质性肝损伤的生物标志物 及应用。
【背景技术】
[0002] 药物性肝损伤(化Ug induced liver inju巧，DILI)是指由多种药物、草药或其他 化学药品导致的肝生化检测异常或肝功能异常，但需除外其他导致肝脏功能损伤的原因。 DILI是一类较为严重的药物不良反应，占药物不良反应的10%-15%，占所有急性肝损伤的 50% W上。DILI可W分为可预测性和不可预测性两种，前者是药物原形或代谢产物在剂量 依赖作用下超过肝细胞的代谢解毒负荷而出现的肝损伤;后者又称特异质性药物性肝损伤 (idiosyncratic化ug-induced liver in化；ry，IDILI)，与药物剂量无关，临床容易出现胆 汁渺积和急性肝衰竭，是临床处理中棘手的肝病之一。由于儿童固定的药物剂量、体重相关 或体表面积相关的给药方式、代谢酶的不成熟W及对儿童发生药物肝脏毒性的危险认识不 足等原因，发生IDILI风险更高，且更凶险。英国的一项多中屯、的关于儿童急性肝衰竭的报 告提示，由药物所致急性肝衰竭占19%。有效的预防IDILI在儿童患者中的发生，具有重要 意义。基于遗传药理学知识或/和药物基因组学的知识，发现遗传多态性与IDILI的发生具 有一定的相关性。但因运些研究大多在成人中进行，而成人因饮食生活习惯(如吸烟、饮酒、 高脂饮食等），合并症(如糖尿病等)等因素的影响，使得遗传多态性对成人IDILI的预测能 力有限。
【发明内容】
[0003] 我们发现遗传多态性对儿童IDILI的作用更大，运可能与儿童发育还未完全，对药 物的副作用更敏感等原因相关。因此，本发明主要是基于遗传药理学知识或/和药物基因组 学知识，采用遗传多态性预测IDILI在儿童患者中的发生风险，对临床安全合理用药提供重 要的指导，避免使用风险高的药物或必须使用风险高的药物时及早进行风险管控，最大限 度降低严重药物不良反应的发生率和不良反应的危害程度。本发明提供了预测儿童患者特 异质性肝损伤的生物标志物，该生物标志物可用于制备预测儿童患者特异质性肝损伤药物 和试剂盒。
[0004] 本发明是指采用遗传药理学知识或/和药物基因组学知识，预测儿童患者使用阿 莫西林/克拉维酸（Amoxici 11 in-clavulanate)、氣氯西林（FlucloxaciIlin)、双氯芬酸 (Diclofenac)、希美加群（Ximelagatran)、罗美昔布（Iumiracoxib)、拉怕替尼 化apatinib)、抗结核药（异烟阱（Isoniazid)、利福平（Rif amp i Cin )、化嗦酷胺 (Pyrazinamide))、氯美辛（Clometacin)、奈韦拉平（Nevirapine)、嚷氯匹定 (Ticlopidine)、硫普罗宁（Troponin)、曲格列酬（Troglitazone)等药物时发生IDILI的风 险。具体包括W下内容：
[0005] 1.阿莫西林/克拉维酸：① HLA-A*0201、HLA-A*3002、HLA-DQB1*0402、HLA-DQB1* 0602、HLA-DQBl(rs9274407)、HLA-Cw*04、HLA-DRBl*0701、HLA-DRBl*1501、HLA-DRB5*0101、 化A-B*3802、HLA-B*1801基因多态性中的任何一个或多个多态性，均可预测儿童患者使用 阿莫西林/克拉维酸发生IDILI的风险，若同时出现2个或2个W上的多态性预测能力更强。 ②HLA-A*0201、HLA-A*3002、HLA-DQBl*0402、HLA-DQBl*0602、HLA-DQBl(rs9274407)、HLA-0*04、HLA-DRB1 *0701、HLA-DRB1 * 1501、HLA-DRB5*0101、HLA-B*3802、HLA-B* 1801 多态性中 多个多态性组成的单倍型，也可预测儿童患者使用阿莫西林/克拉维酸发生IDILI的风险。
[0006] 2.氣氯西林：① HLA-Cw*02、NRlI2(rs3814055)、HLA-B*5701、HLA-DRBl*0701-DQBl*0303、HLA-DRBl*15基因多态性中的任何一个或多个多态性，均可预测儿童患者使用 氣氯西林发生IDILI的风险，若同时出现2个或2个W上的多态性预测能力更强。②HLA-Cw* 02、NRlI2(rs3814055)、HLA-B*5701、HLA-DRBl*0701-DQBl*0303、HLA-DRBl*15 多态性中多 个多态性组成的单倍型，也可预测儿童患者使用氣氯西林发生IDILI的风险。
[0007] 3.双氯芬酸：① CYP2C8*4、UGT2B7巧、ABCC2C-24T、CYP2C9*3基因多态性中的任何 一个或多个多态性，均可预测儿童患者使用双氯芬酸发生IDILI的风险，若同时出现2个或2 个W上的多态性预测能力更强。②CYP2C8*4、UGT2B7巧、ABCC2C-24T、CYP2C9*3多态性中多 个多态性组成的单倍型，也可预测儿童患者使用双氯芬酸发生IDILI的风险。
[000引 4.希美加群：① HLA-DRB1*0701、HLA-DQA1*02、HLA-Cw*15基因多态性中的任何一 个或多个多态性，均可预测儿童患者使用希美加群发生IDILI的风险，若同时出现2个或2个 W上的多态性预测能力更强。②HLA-DRB1*0701、HLA-DQA1*02、HLA-Cw*15多态性中多个多 态性组成的单倍型，也可预测儿童患者使用希美加群发生IDILI的风险。
[0009] 5.罗美昔布：① HLA-DRB1 * 1501、HLA-DQB1 *0602、HLA-DRB5*0101、HLA-DQA1 *0102、 HLA-Cw*12基因多态性中的任何一个或多个多态性，均可预测儿童患者使用罗美昔布发生 IDILI的风险，若同时出现2个或2个W上的多态性预测能力更强。②HLA-DRB1*1501、HLA-HLA-D 地 1*0602、HLA-DRB5*0101、HLA-DQA1*0102、HLA-Cw*12 多态性中 多个多态性组成的单 倍型，也可预测儿童患者使用罗美昔布发生IDILI的风险。
[0010] 6.拉帕替尼：① HLA-DQA1 *0201、HLA-DRB1 *0701、HLA-Cw* 14、HLA-DQB1 *020 2、HLA-DQB1*0203基因多态性中的任何一个或多个多态性，均可预测儿童患者使用拉帕替尼发生 IDILI的风险，若同时出现2个或2个W上的多态性预测能力更强d@HLA-DQA1*0201、HLA-DRBl*0701、HLA-Cw*14、HLA-DQBl*0202、HLA-DQBl*0203 多态性中多个多态性组成的单倍 型，也可预测儿童患者使用拉帕替尼发生IDILI的风险。
[001。 7 .抗结核药（异烟阱、利福平、邮嗦酷胺）：@HLA-DQB1*0502、HLA-DRB1*03、HLA-DQBl*0201、HLA-Cw*08、HLA-DQAl*0102、NAT2*4、NAT2*12、GSTMl(null)、GSTT1(null)、 CYP2E1*1A基因多态性中的任何一个或多个多态性，均可预测儿童患者使用抗结核药发生 IDILI的风险，若同时出现2个或2个W上的多态性预测能力更强d@HLA-DQB1*0502、HLA-DRBl*03、HLA-DQBl*0201、HLA-Cw*08、HLA-DQAl*0102、NAT2*4、NAT2*12、GSTMl(null)、 GSTTl (null)、CYP沈1*1A多态性中多个多态性组成的单倍型，也可预测儿童患者使用抗结 核药发生IDILI的风险。
[0012] 8.氯美辛：① HLA-B*08、化A-DQB1*0301基因多态性中的任何一个或多个多态性， 均可预测儿童患者使用氯美辛发生IDILI的风险，若同时出现2个或2个W上的多态性预测 能力更强。②HLA-B*08、HLA-DQB1*0301多态性中多个多态性组成的单倍型，也可预测儿童 患者使用氯美辛发生IDILI的风险。
[0013] 9.奈韦拉平：① HLA-DRB1 *0101、HLA-DRB1 *0102、HLA-B*5801、HLA-B 巧8:01 基因多 态性中的任何一个或多个多态性，均可预测儿童患者使用奈韦拉平发生IDILI的风险，若同 时出现2个或2个W上的多态性预测能力更强。②HLA-DRB1*0101、HLA-DRB1*0102、HLA-B* 5801、HLA-B巧8:01多态性中多个多态性组成的单倍型，也可预测儿童患者使用奈韦拉平发 生IDILI的风险。
[0014] 10.嚷氯匹定：① HLA-A*3303、HLA-B*4403、HLA-Cw*1403、HLA-B^101、HLA-DRBl* 1302、HLA-DQB1*0604基因多态性中的任何一个或多个多态性，均可预测儿童患者使用嚷氯 匹定发生IDILI的风险，若同时出现2个或2个W上的多态性预测能力更强。②HLA-A*3303、 HLA-B*4403、HLA-Cw*1403、HLA-B 巧 101、HLA-DRB1*1302、HLA-DQB1*0604 多态性中多个多态 性组成的单倍型，也可预测儿童患者使用嚷氯匹定发生IDILI的风险。
[0015] 11.硫普罗宁：① HLA-A*3301、HLA-B*44、HLA-DRB1 *0901、HLA-DR6基因多态性中的 任何一个或多个多态性，均可预测儿童患者使用硫普罗宁发生IDILI的风险，若同时出现2 个或2个W上的多态性预测能力更强。②HLA-A*3301、HLA-B*44、HLA-DRB1*0901、HLA-DR6多 态性中多个多态性组成的单倍型，也可预测儿童患者使用硫普罗宁发生IDILI的风险。
[0016] 12.曲格列酬：① GSTMl(null)、GSTT1 (null)、CYP2C9*3、CYP2C19巧、CYP2C19*3、 化C01B1*5、化C01B1*15基因多态性中的任何一个或多个多态性，均可预测儿童患者使用曲 格列酬发生IDILI的风险，若同时出现2个或2个W上的多态性预测能力更强。②GSTMl (111111)、651'1'1(111111)、〔￥?2〔9*3、〔￥?2(：19巧、〔￥?2(：19*3、化(：0181*5、化(：0181*15多态性中 多个多态性组成的单倍型，也可预测儿童患者使用曲格列酬发生IDILI的风险。
【具体实施方式】
[0017] 1.采集外周静脉血样或口腔脱落细胞。
[001引 2.提取基因组DNA。
[0019] 3.针对不同药物(阿莫西林/克拉维酸、氣氯西林、双氯芬酸、希美加群、罗美昔布、 拉怕替尼、抗结核药(异烟阱、利福平、化嗦酷胺）、氯美辛、奈韦拉平、嚷氯匹定、硫普罗宁、 曲格列酬)选择不同的基因检测试剂盒。
[0020] (1)阿莫西林 / 克拉维酸：包含 HLA-A*0201、HLA-A*3002、HLA-DQB1*0402、HLA-DQB1* 0602、HLA-DQBl(rs9274407)、HLA-Cw*04、HLA-DRBl*0701、HLA-DRBl*1501、HLA-DRB5*0101、 HLA-B*3802、HLA-B*1801多态性中的一个或多个组合或单倍型的基因检测试剂盒。
[00別]间氣氯西林：包含 HLA-Cw*02、NRlI2(rs3814055)、HLA-B巧701、HLA-DRBl*0701-D地l*0303、HLA-DRBl*15多态性中的一个或多个组合或单倍型的基因检测试剂盒。
[0022] 间双氯芬酸：包含CYP2C8*4、UGT2B7巧、ABCC2C-24T、CYP2C9*3多态性中的一个或 多个组合或单倍型的基因检测试剂盒。
[0023] (4)希美加群:包含 HLA-DRB1*0701、HLA-DQA1*02、HLA-Cw*15 多态性中的一个或多 个组合或单倍型的基因检测试剂盒。
[0024] 间罗美昔布：包含 HLA-DRB1*1501、HLA-DQB1*0602、HLA-DRB5*0101、HLA-DQA1* 0102、HLA-Cw*12多态性中的一个或多个组合或单倍型的基因检测试剂盒。
[00巧]做拉帕替尼：包含HLA-DQA1 *0201、HLA-DRB1 *0701、HLA-Cw* 14、HLA-DQB1 *0202、 HLA-D地1*0203多态性中的一个或多个组合或单倍型的基因检测试剂盒。
[0026] 例抗结核药(异烟阱、利福平、化嗦酷胺）：包含HLA-D地1*0502、化4-01?81*03、化八-DQBl*0201、HLA-Cw*08、HLA-DQAl*0102、NAT2*4、NAT2*12、GSTMl(null)、GSTT1(null)、 CYP2E1*1A多态性中的一个或多个组合或单倍型的基因检测试剂盒。
[0027] 脚氯美辛:包含HLA-B*08、HLA-D地1*0301多态性或单倍型的基因检测试剂盒。
[002 引（9)奈韦拉平:化4-01?81*0101、化4-01^1*0102、化4-8巧801、化4-8巧8:01多态性中 的一个或多个组合或单倍型的基因检测试剂盒。
[0029] (10)嚷氯匹定：包含 HLA-A*3303、HLA-B*4403、HLA-Cw*1403、HLA-B^101、HLA-DRBl* 1302、HLA-D地1*0604多态性中的一个或多个组合或单倍型的基因检测试剂盒。
[0030] (11)硫普罗宁：包含HLA-A*3301、HLA-B*44、HLA-DRB1 *0901、HLA-DR6多态性中的一 个或多个组合或单倍型的基因检测试剂盒。
[0031] (12)曲格列酬：包含 GSTMl(null)、GSTTl(null)、CYP2C9*3、CYP2C19^、CYP2C19*3、 化C01B1*5、化C01B1*15多态性中的一个或多个组合或单倍型的基因检测试剂盒。
[0032] 4.根据检测采用基因检测试剂盒的结果，预测药物诱导IDILI发生风险。
[0033] (1)阿莫西林/克拉维酸：若儿童患者出现HLA-A*0201、HLA-A*3002、HLA-DQB1* 0402、HLA-DQBl*0602、HLA-DQBl(rs9274407)、HLA-Cw*04、HLA-DRBl*0701、HLA-DRBl*1501、 HLA-DRB5*0101、HLA-B*3802、HLA-B*1801多态性中的一个，使用阿莫西林/克拉维酸发生 IDILI的风险较高，儿童患者慎用阿莫西林/克拉维酸;若出现多个多态性组合或单倍型阳 性，使用阿莫西林/克拉维酸发生IDILI的风险高，不建议儿童患者使用阿莫西林/克拉维 酸;若上述基因多态性均为阴性，则使用阿莫西林/克拉维酸发生IDILI的风险低，儿童患者 可安全使用阿莫西林/克拉维酸。
[0034] 间氣氯西林：若儿童患者出现HLA-Cw*02、NRlI2(rs3814055)、HLA-B巧701、HLA-DRBl*0701-DQBl*0303、HLA-DRBl*15多态性中的一个，使用氣氯西林发生IDILI的风险较 高，儿童患者慎用氣氯西林；若出现多个多态性组合或单倍型阳性，使用氣氯西林发生 IDILI的风险高，不建议儿童患者使用氣氯西林;若上述基因多态性均为阴性，则使用氣氯 西林发生IDILI的风险低，儿童患者可安全使用氣氯西林。
[0035] 间双氯芬酸：若儿童患者出现CYP2C8*4、UGT2B7巧、ABCC2C-24T、CYP2C9*3多态性 中的一个，使用双氯芬酸发生IDILI的风险较高，儿童患者慎用双氯芬酸;若出现多个多态 性组合或单倍型阳性，使用双氯芬酸发生IDILI的风险高，不建议儿童患者使用双氯芬酸； 若上述基因多态性均为阴性，则使用双氯芬酸发生IDILI的风险低，儿童患者可安全使用双 氯芬酸。
[0036] (4)希美加群：若儿童患者出现HLA-DRB1*0701、HLA-DQA1*02、HLA-Cw*15多态性中 的一个，使用希美加群发生IDILI的风险较高，儿童患者慎用希美加群;若出现多个多态性 组合或单倍型阳性，使用希美加群发生IDILI的风险高，不建议儿童患者使用希美加群;若 上述基因多态性均为阴性，则使用希美加群发生IDILI的风险低，儿童患者可安全使用希美 加群。
[0037] 间罗美昔布：若儿童患者出现 HLA-DRB1*1501、HLA-DQB1*0602、HLA-DRB5*0101、 HLA-DQA1*0102、HLA-Cw*12多态性中的一个，使用罗美昔布发生IDILI的风险较高，儿童患 者慎用罗美昔布;若出现多个多态性组合或单倍型阳性，使用罗美昔布发生IDILI的风险 高，不建议儿童患者使用罗美昔布；若上述基因多态性均为阴性，则使用罗美昔布发生 IDILI的风险低，儿童患者可安全使用罗美昔布。
[003 引 做拉帕替尼：若儿童患者出现HLA-DQAl *0 201、HLA-DRB1 *0701、HLA-Cw* 14、HLA-DQB1*0202、HLA-DQB1*0203多态性中的一个，使用拉帕替尼发生IDILI的风险较高，儿童患 者慎用拉帕替尼；若出现多个多态性组合或单倍型阳性，使用拉帕替尼发生IDILI的风险 高，不建议儿童患者使用拉帕替尼；若上述基因多态性均为阴性，则使用拉帕替尼发生 IDILI的风险低，儿童患者可安全使用拉帕替尼。
[0039] (7航结核药（异烟阱、利福平、化嗦酷胺）：若儿童患者出现化4-0981*0502、化八-DRBl*03、HLA-DQBl*0201、HLA-Cw*08、HLA-DQAl*0102、NAT2*4、NAT2*12、GSTMl(null)、 GSTTl(null)、CYP沈1*1A多态性中的一个，使用抗结核药发生IDILI的风险较高，儿童患者 慎用抗结核药;若出现多个多态性组合或单倍型阳性，使用抗结核药发生IDILI的风险高， 不建议儿童患者使用抗结核药;若上述基因多态性均为阴性，则使用抗结核药发生IDILI的 风险低，儿童患者可安全使用抗结核药。
[0040] 脚氯美辛：若儿童患者出现HLA-B*08、HLA-DQB1*0301多态性中的一个，使用氯美 辛发生IDILI的风险较高，儿童患者慎用氯美辛;若出现多个多态性组合或单倍型阳性，使 用氯美辛发生IDILI的风险高，不建议儿童患者使用氯美辛;若上述基因多态性均为阴性， 则使用氯美辛发生IDILI的风险低，儿童患者可安全使用氯美辛。
[0041 ]但)奈韦拉平：若儿童患者出现HLA-DRB1 *0101、HLA-DRB1 *010 2、HLA-B巧801、HLA-B巧8:01多态性中的一个，使用奈韦拉平发生IDILI的风险较高，儿童患者慎用奈韦拉平;若 出现多个多态性组合或单倍型阳性，使用奈韦拉平发生IDILI的风险高，不建议儿童患者使 用奈韦拉平;若上述基因多态性均为阴性，则使用奈韦拉平发生IDILI的风险低，儿童患者 可安全使用奈韦拉平。
[0042] (10)嚷氯匹定：若儿童患者出现 HLA-A*3303、HLA-B*4403、HLA-Cw*1403、HLA-B* 5101、HLA-DRB1*1302、HLA-DQB1*0604多态性中的一个，使用嚷氯匹定发生IDILI的风险较 高，儿童患者慎用嚷氯匹定；若出现多个多态性组合或单倍型阳性，使用嚷氯匹定发生 IDILI的风险高，不建议儿童患者使用嚷氯匹定;若上述基因多态性均为阴性，则使用嚷氯 匹定发生IDILI的风险低，儿童患者可安全使用嚷氯匹定。
[0043] (11)硫普罗宁：若儿童患者出现HLA-A*3 301、HLA-B*44、HLA-DRB1 *0901、HLA-DR6 多 态性中的一个，使用硫普罗宁发生IDILI的风险较高，儿童患者慎用硫普罗宁;若出现多个 多态性组合或单倍型阳性，使用硫普罗宁发生IDILI的风险高，不建议儿童患者使用硫普罗 宁;若上述基因多态性均为阴性，则使用硫普罗宁发生IDILI的风险低，儿童患者可安全使 用硫普罗宁。
[0044] (12)曲格列酬：若儿童患者出现GSTMl(nullKGSTTl(null)、CYP2C9*3、CYP2C19巧、 CYP2C19*3、化C01B1*5、化C01B1*15多态性中的一个，使用曲格列酬发生IDILI的风险较高， 儿童患者慎用曲格列酬;若出现多个多态性组合或单倍型阳性，使用曲格列酬发生IDILI的 风险高，不建议儿童患者使用曲格列酬;若上述基因多态性均为阴性，则使用曲格列酬发生 IDILI的风险低，儿童患者可安全使用曲格列酬。
[0045] 案例1:5例儿童患者药物引起肝损伤的基因型分析
[0046] 1.回顾性总结和分析5例儿童患者药物引起的肝损伤资料，包括:年龄、用药种类、 临床表现、肝功能指标等。所有病例诊断均参照DDW药物性肝损伤的诊断标准。根据化nan方 案标准临床分为肝细胞型、胆汁渺积型和混合型(见下表1)。
[0047] 2.采取5例儿童患者药物引起肝损伤的外周静脉血。
[004引 3.提取基因组DNA。
[0049] 4.分别采用预测儿童患者使用阿莫西林/克拉维酸引起IDILI风险基因检测试剂 盒、预测儿童患者使用氣氯西林引起IDILI风险基因检测试剂盒，检测阿莫西林/克拉维酸、 氣氯西林引起肝损伤儿童患者的基因型。
[0050] 5.检测结果见表1，①阿莫西林/克拉维酸引起的肝损伤儿童患者基因型分别为： HLA A*0201、HLA-A*3002、HLA-Cw*04、HLA-B*1801;HLA A*0201、HLA-B*3802、HLA-DRB1水 0701;HLA-DRB1*1501/HLA-DRB5*0101/HLA-DQB1*0602 单倍型。②氣氯西林引起的肝损伤儿 童患者基因型分别为:HLA-B巧701、HLA-Cw*02;HLA-A0101/HLA-B巧701单倍型。
[0化1] 表1 [0化2]
[0053] 案例2:5例服用阿莫西林/克拉维酸、氣氯西林未发生IDILI患儿的基因型分析
[0054] 1.回顾性分析5例儿童患者服用阿莫西林/克拉维酸(3例）、氣氯西林(2例)未发生 IDILI的资料，包括:年龄、用药种类、临床表现、肝功能指标等。
[0055] 2.收集5例儿童患者的外周静脉血。
[0化6] 3.提取基因组DNA。
[0057] 4.基因型检测:①采用预测儿童患者使用阿莫西林/克拉维酸引起IDILI风险基因 检测试剂盒、检测上述3例使用阿莫西林/克拉维酸未发生IDILI的儿童患者基因型。②采用 预测儿童患者使用氣氯西林引起IDILI风险基因检测试剂盒，检测上述2例使用氣氯西林未 发生IDILI的儿童患者基因型。
[0058] 5.检测结果:①3例服用阿莫西林/克拉维酸的儿童患者基因型中未发现能引起 IDILI 的相关基因多态性或单倍型化 LA-A*0201、HLA-A*3002、HLA-DQB1*0402、HLA-DQB1* 0602、HLA-DQBl(rs9274407)、HLA-Cw*04、HLA-DRBl*0701、HLA-DRBl*1501、HLA-DRB5*0101、 HLA-B*3802、HLA-B*1801)。②2例服用氣氯西林的儿童患者基因型中未发现能引起IDILI的 相关基因多态性或单倍型化14-〇*02、^112(^3814055)、化4-8巧701、化4-01?81*0701-D地1*0303、HLA-DRB1*15)。
【主权项】
1. 预测儿童患者药物性肝损伤的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物为:HLA-A* 0201、 HLA-A*3002、HLA-DQBl*0402、HLA-DQBl*0602、HLA-DQBl(rs9274407)、HLA-Cw*04、 HLA-DRB1 *0 7 01、HLA-DRB1 * 1501、HLA-DRB5*0101、HLA-B*3 80 2、HLA-B* 1801 基因多态性中的 至少一个多态性或多个多态性组成的单倍型；或者，HLA-Cw*02、NRlI2(rs3814055)、HLA-B* 5701、HLA-DRB1*0701-DQB1*0303、HLA-DRB1*15基因多态性中的至少一个多态性或多个多 态性组成的单倍型；或者，CYP2C8*4、UGT2B7*2、ABCC2C-24T、CYP2C9*3基因多态性中的至少 一个多态性或多个多态性组成的单倍型;或者，HLA-DRB1*0701、HLA-DQA1*02、HLA-Cw*15基 因多态性中的至少一个多态性或多个多态性组成的单倍型；或者，111^-01^1*1501、!11^-DQB1*0602、HLA-DRB5*0101、HLA-DQA1*0102、HLA-Cw*12 基因多态性中的至少一个多态性或 多个多态性组成的单倍型；或者，HLA-DQA1 *0 201、HLA-DRB1 *0 701、HLA-Cw* 14、HLA-DQB1 * 0202、 HLA-DQB1*0203基因多态性中的至少一个多态性或多个多态性组成的单倍型；或者， HLA-DQBl*0502、HLA-DRBl*03、HLA-DQBl*0201、HLA-Cw*08、HLA-DQAl*0102、NAT2*4、NAT2* 12、GSTM1 (null)、GSTT1 (null)、CYP2E1*1A基因多态性中的至少一个多态性或多个多态性 组成的单倍型；或者，HLA-B*08、HLA-DQB1*0301基因多态性中的至少一个多态性或多个多 态性组成的单倍型；或者，HLA-DRB1*0101、HLA-DRB1*0102、HLA-B*5801、HLA-B*58:01 基因 多态性中的至少一个多态性或多个多态性组成的单倍型；或者，HLA-A*3303、HLA-B*4403、 HLA-Cw*1403、HLA-B*5101、HLA-DRBl*1302、HLA-DQBl*0604基因多态性中的至少一个多态 性或多个多态性组成的单倍型；或者，HLA-A*3301、HLA-B*44、HLA-DRB1*0901、HLA-DR6基因 多态性中的至少一个多态性或多个多态性组成的单倍型；或者，GSTMl(null)、GSTTl (null)、CYP2C9*3、CYP2C19*2、CYP2C19*3、SIX01Bl*5、SLC01Bl*15 基因多态性中的至少一 个多态性或多个多态性组成的单倍型。2. 如权利要求1所述的生物标志物，其特征在于，所述111^-4*0201、!11^-4*3002、!11^-DQBl*0402、HLA-DQBl*0602、HLA-DQBlrs9274407、HLA-Cw*04、HLA-DRBl*0701、HLA-DRBl* 1501、HLA-DRB5*0101、HLA-B*3802、HLA-B*1801基因多态性中的至少一个多态性或多个多 态性组成的单倍型预测阿莫西林/克拉维酸引发的药物性肝损伤;所述HLA-Cw*02、NRlI2 (rs3814055)、HLA-B*5701、HLA-DRBl*0701-DQBl*0303、HLA-DRBl*15 基因多态性中的至少 一个多态性或多个多态性组成的单倍型预测氟氯西林引发的药物性肝损伤;所述CYP2C8* 4、1^了287*2)8〇：2(：-241'、0￥?209*3基因多态性中的至少一个多态性或多个多态性组成的 单倍型预测双氯芬酸引发的药物性肝损伤;所述HLA-DRB1*0701、HLA-DQA1*02、HLA-Cw*15 基因多态性中的至少一个多态性或多个多态性组成的单倍型预测希美加群引发的药物性 肝损伤；所述 HLA-DRB1*1501、HLA-DQB1*0602、HLA-DRB5*0101、HLA-DQA1*0102、HLA-Cw*12 基因多态性中的至少一个多态性或多个多态性组成的单倍型预测罗美昔布引发的药物性 肝损伤；所述 HLA-DQAl*0201、HLA-DRBl*0701、HLA-Cw*14、HLA-DQBl*0202、HLA-DQBl*0203 基因多态性中的至少一个多态性或多个多态性组成的单倍型预测拉帕替尼引发的药物性 肝损伤；所述 HLA-DQBl*0502、HLA-DRBl*03、HLA-DQBl*0201、HLA-Cw*08、HLA-DQAl*0102、 NAT2*4、NAT2*12、GSTM1 (null)、GSTT1 (null)、CYP2E1*1A基因多态性中的至少一个多态性 或多个多态性组成的单倍型预测抗结核药引发的药物性肝损伤;所述HLA-B*08、HLA-DQB1* 0301基因多态性中的至少一个多态性或多个多态性组成的单倍型预测氯美辛引发的药物 性肝损伤；所述 HLA-DRB1*0101、HLA-DRB1*0102、HLA-B*5801、HLA-B*58:01 基因多态性中的 至少一个多态性或多个多态性组成的单倍型预测奈韦拉平引发的药物性肝损伤;所述!11^-八*3303、!11^-8*4403、!11^^>*1403、!11^-8*5101、!11^-〇1^1*1302、!11^-〇081*0604基因多态 性中的至少一个多态性或多个多态性组成的单倍型预测噻氯匹定引发的药物性肝损伤;所 述HLA-A*3301、HLA-B*44、HLA-DRB1*0901、HLA-DR6基因多态性中的至少一个多态性或多个 多态性组成的单倍型预测硫普罗宁；所述GSTM1 (null)、GSTT1 (null)、CYP2C9*3、CYP2C19* 2、〇￥?2(：19*3、51^：0181*5、51^：0181*15基因多态性中的至少一个多态性或多个多态性组成 的单倍型预测曲格列酮引发的药物性肝损伤。3. 如权利要求2所述的生物标志物，其特征在于，所述抗结核药为异烟肼、利福平、吡嗪 酰胺。4. 如权利要求1至3任一项所述生物标志物在制备预测儿童患者药物性肝损伤药物中 的应用。5. 如权利要求1至3任一项所述生物标志物在制备预测儿童患者药物性肝损伤试剂盒 中的应用。
【文档编号】C12Q1/68GK105861694SQ201610307265
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年5月11日
【发明人】阳国平, 郭成贤, 邹婵, 黄志军, 袁洪
【申请人】中南大学湘雅三医院