使用水力旋流器加工微球的制作方法

使用水力旋流器加工微球的制作方法
【专利摘要】本申请涉及一种处理微球的系统。容器容纳凝固的、含有聚合物和活性剂的微球的悬浮液。水力旋流器具有流体入口、第一流体出口和第二流体出口。该流体入口与该容器流体连通，并且接收该悬浮液。第二流体出口容纳具有浓缩的微球的悬浮液流。第一流体出口容纳与来自第二流体出口的流相比相对大量的液体流。还涉及使用水力旋流器处理微球的方法。
【专利说明】使用水力旋流器加工微球
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2011年2月16日提交的美国专利申请13/028，764号的优先权，该申请的全部内容通过引用包含在本申请中。
【技术领域】
[0003]本申请的【技术领域】是缓释药品的加工。
【背景技术】
[0004]可注射的缓释微颗粒由于其若干优点而受到关注。它们由于不那么频繁的注射而具有很高的病人依从性和方便性。由于药物在血液中保持缓释和有效的浓度，所以通常利用较低的剂量就可实现较高的功效。如果需要，可以使用这种剂型来实现较高的局部浓度，以治疗特殊的病症。然而，加工这些剂型是种挑战，因为产品应当是无菌的。标准的灭菌方法无助于这种产品，或者对产品质量有不利影响。因此，应当在无菌条件下加工这种产品。微颗粒产品的无菌加工是种挑战。如几项专利中报告的(5，945，126; 6, 270，802; 6, 361，798; 7, 300, 671和6，939，033)，已经提出通过连续作业加工微颗粒。当制造微球时，优选地，以连续作业产生这种颗粒，例如，将颗粒浓缩到期望的水平，通过洗涤去除不想要的颗粒，并且还去除不想要的溶剂和表面活性剂。为了以连续的流水作业生产微颗粒，可以利用各种尺寸范围的设备。例如，可以从厂商获得各种尺寸的直列式(in-line)动态混合器，如Silverson机器和Ross混合器。类似地，可以从厂家获得直列式静态混合器，如各种尺寸的Ross混合器、Sulzer和Komax。然而,对于以较快的速率处理微球,没有太多的设备选项。处理包含去除不想要的成分，如还包含溶液和未装入胶囊的药物的超连续相。垂直流过滤(dead-end filtration)设备(例如，Swecco 的 PharmSep、MiIIipore 的 Stir-Cell 装置)、连续流离心机(Alfa Lavel的离心机)和跨膜过滤(例如,GE Healthcare, Spectrum的中空纤维过滤器)等设备可以处理微球悬浮液。然而，垂直流过滤不能处理大的量，需要大表面面积，并且使用具有活动部件的笨重设备。此外，过滤器和筛网的堵塞是垂直流过滤期间的常见问题，这会牺牲处理期间的效率。对于较大规模的生产，必须更换堵塞的过滤器/筛网，这种介入会影响无菌生产。连续流离心机会有颗粒塞满(聚集)的问题，并且还难以在无菌条件下工作。跨膜过滤由于针对再循环的大表面面积要求和非常高的流量要求而具有局限性。对于大规模生产来说，过滤膜堵塞也是一个问题。另外，在有些情况下，从产品中去除小的颗粒是必须的，因为较小的颗粒会由于巨噬细胞而引起炎症。Sartorius的旋转式过滤器和Swecco的振动筛网是可用于去除小颗粒的选项。然而，筛网堵塞是这两种装置的主要问题；因此它们未被广泛使用。

【发明内容】

[0005]水力旋流器(hydrocyclone)因为能够快速处理大的量并且可适于无菌加工而被使用。水力旋流器占用无菌区中很小的空间，没有任何活动部件，并且能够以较快的速率处理微球悬浮液，消除了现有设备的缺点。另外，发现水力旋流器可去除会危害产品质量的不想要的颗粒碎片。尽管在本申请中使用术语“微球”，但是应当理解，该术语可以与术语“微颗粒”和“微胶囊”互换，因为颗粒可以不是严格球形的，并且活性剂可以分散于各处，或者通过聚合物装入胶囊。
[0006]微球的加工产生具有宽颗粒尺寸分布的颗粒。较小的颗粒会造成突释和较快的释放速率等问题。与较大的颗粒相比，小颗粒可能不包含较高的药载荷。另外，较小的颗粒可能由于巨噬细胞袭击而引起免疫反应。因此，对于某些应用来说，剂型不含例如小于10微米，优选地，小于5微米的颗粒是很重要的。作为一个例子，对于通过将微颗粒注入滑膜组织来治疗关节炎的应用，产品应当没有小于20微米的颗粒。水力旋流器可以去除这些小颗粒。
[0007]虽然也可以通过筛分处理来实现不想要的颗粒尺寸的去除，但是筛分在无菌加工条件下是很难的，特别是从产品中去除颗粒碎片。水力旋流器可被用于通过以快得多的速率消除连续相并且消除较小的颗粒来处理以较快的速率生产的微球。该装置还可被用于消除较大的颗粒。水力旋流器可以与跨膜过滤(例如，中空纤维过滤器)结合，使得中空纤维过滤器能够高效地工作。由于大多数连续相被水力旋流器消除，所以容易利用简单的并且较小的泵，例如，蠕动泵，使中空纤维过滤器以较低的流量(再循环率)工作。另外，水力旋流器能够消除可通过堵塞气孔而堵塞过滤膜的较小颗粒。通过使用水力旋流器去除这些较小颗粒的大碎片，可以延长过滤膜的工作寿命，从而提高大批量生产的能力。这在无菌加工期间是有用的，因为更换中空纤维过滤器会危害无菌处理，这可使整批产品成为次品。
[0008]类似地，通过利用水力旋流器操作从微球悬浮液中消除较小颗粒的大碎片，可以使用垂直流过滤(例如，Swecco筛网)以较小的难度处理所生产的微球。对于关于垂直流过滤的信息，参见:AAPS Pharm Sci Tech, 2001, 2(1) ;US20090104274o如果悬浮液基本没有小颗粒，那么也可以使用筛网系统进行处理(浓缩、洗涤、实现最终配制)。
[0009]通过在混合的影响下融合分散相和连续相来生产微球。通过选择分散相与连续相的适当比，输出可以是凝固的微球的悬浮液或者乳剂。如果它是乳剂，则可以添加附加流体，从而通过溶剂提取使该乳剂凝固。这可以连续地或者作为批量处理来进行。在连续微颗粒加工过程中，根据串联式混合系统，悬浮液输出率可以是I至50L/min。悬浮液中的颗粒浓度可以是0.lg/L至100g/L。消除悬浮液中的连续相和浓缩微颗粒是药品制备期间的必要步骤。这可以通过若干个程序和单独使用时具有上述局限性的垂直流过滤、离心和跨膜过滤等相关设备来进行。
[0010]为了在保持微球的良好性状和产品的无菌性质的同时增加微球处理速率，发现水力旋流器是有用的。水力旋流器显著增加了处理能力和微球的质量。水力旋流器可以被容易地实施，并且在整个作业的若干个不同点使用。水力旋流器可被用于在去除或不去除小颗粒的同时去除超连续相(CP)，去除较大的颗粒，并且还在洗涤步骤期间去除CP和不想要的成分，如过剩的溶剂和未装入胶囊的药物。
[0011]水力旋流器可以对缓释剂型有重要影响，不仅可以为了处理效率而提高其浓度，还可以帮助提供更安全更有效的剂型。水力旋流器可以帮助在产品中选择优选的颗粒尺寸分布。该选择可以减小潜在有害的(或不希望的)碎片。特别地，可以减少或消除较小的颗粒。这些较小的颗粒可能成为在注射部位巨噬细胞袭击的潜在源。与其他装置相比，水力旋流器能够以快得多的速率处理微球悬浮液，去除不想要的成分。
[0012]为了快速处理，可以并联地使用不止一个的水力旋流器。为了好的产量，可以串联地使用不止一个的水力旋流器。水力旋流器中有若干个变量可以改变处理效率和产量。对于给定的水力旋流器，可以选择不同的固定角度顶点(apex)标识(ID)来操作底流和溢流。
[0013]现在转到讨论本申请的特定方面，第一实施例涉及一种用于处理微球的包括容器和水力旋流器的系统。所述容器容纳凝固的包括聚合物和活性剂的微球的悬浮液。所述水力旋流器具有流体入口、第一流体出口和第二流体出口。所述流体入口与所述容器流体连通，并且接收所述悬浮液。所述第二流体出口容纳具有浓缩的微球的悬浮液流。所述第一流体出口容纳与来自所述第二流体出口的所述流相比相对大量的液体流。
[0014]关于第一实施例的具体特征，所述系统可包括设置在所述容器和所述水力旋流器之间的泵，所述泵用于在压力下将所述悬浮液从所述容器抽送到所述流体入口。所述系统可包括混合器，其将所述聚合物、溶剂和所述活性剂融合以形成乳剂。所述混合器与所述容器流体连通，并且所述乳剂在所述容器中凝固，在所述容器中形成所述悬浮液。作为选择，所述系统可包括另一个混合器，其将所述聚合物、溶剂和所述活性剂混合，形成所述悬浮液。所述混合器与所述容器流体连通。
[0015]本申请的第二实施例特征在于一种用于浓缩含有聚合物和活性剂的微球的系统。所述系统包括混合器和水力旋流器。通过在所述混合器中混合分散相和连续相可以产生微球悬浮液。所述分散相包括溶剂、聚合物和活性剂。所述混合器包括混合元件，所述混合元件将所述分散相和所述连续相混合以产生微球的悬浮液。所述水力旋流器具有流体入口、第一流体出口和第二流体出口。所述流体入口与所述混合器流体连通，并且接收所述悬浮液。所述第二流体出口容纳具有浓缩的微球的悬浮液流，并且所述第一流体出口容纳与来自所述第二流体出口的所述流相比相对大量的液体流。虽然所述水力旋流器可以直接处理所述混合器产生的微球，但是出于控制目的，可以分两步来进行，利用中间容器接收来自所述混合器的悬浮液，并且传输泵将该悬浮液从该中间容器传输到水力旋流器。
[0016]现在，讨论第二实施例的更具体的方面。该系统包括:用于容纳和搅拌所述悬浮液的容器；从所述混合器通向所述容器的第一导管；水或悬浮介质的源；从所述源通向所述容器的第二导管；用于将水或悬浮介质从所述源沿着所述第二导管移动到所述容器的泵；从所述容器通向所述流体入口的第三导管；以及用于将所述悬浮液从所述容器抽送到所述流体入口的泵。
[0017]与来自所述第二流体出口的所述流相比，来自所述第一流体出口的所述流可包含作为液体的相对大量的连续相、水或悬浮介质。
[0018]与来自所述第二流体出口的所述流相比，来自所述第一流体出口的所述流包含相对大量的细小的微球。
[0019]所述系统还可包括第二水力旋流器(HC-2)，所述HC-2具有流体入口、第一流体出口和第二流体出口。所述HC-2的第二流体出口容纳具有浓缩的微球的悬浮液流，并且所述HC-2的第一流体出口容纳与来自所述HC-2的第二流体出口的所述流相比相对大量的所述液体流。所述水力旋流器(HC-1)的所述第一流体出口与所述第二水力旋流器(HC-2)的所述流体入口流体连通，并且来自所述HC-1的第二流体出口和来自所述HC-2的第二流体出口的所述浓缩的悬浮液被融合。[0020]与来自所述HC-2的第二流体出口的所述流相比，来自所述第二水力旋流器(HC-2)的第一流体出口的所述流包含相对大量的所述连续相。
[0021]所述系统可包括与所述水力旋流器串联或并联的第二水力旋流器。
[0022]所述系统可进一步包括溶剂去除容器(SRV)，所述溶剂去除容器(SRV)从所述HC-1的第二流体出口和所述HC-2的第二流体出口接收所述融合的浓缩悬浮液，以实现具有较低残留溶剂并且没有不想要的成分(如CP和未装入胶囊的药物中的表面活性剂)的洗涤后的的微球。
[0023]所述系统可包括:中空纤维过滤器(HFF)，其具有HFF入口、第一 HFF出口和第二HFF出口 ；在所述溶剂去除容器(SRV)和所述HFF入口之间的第四导管；用于将所述去除溶剂后的悬浮液从所述SRV沿着所述第四导管移动到所述HFF入口的泵；以及从所述第二HFF出口延伸到所述SRV的第五导管。从所述第一 HFF出口去除渗透物，并且过滤后的悬浮液从所述第二 HFF出口沿着所述第五导管流到所述SRV。
[0024]所述系统可包括水或悬浮介质的第二源、从所述第二源通向所述溶剂去除容器(SRV)的第六导管以及用于将所述水或所述悬浮介质从所述第二源沿着所述第六导管抽送到所述SRV中的泵。
[0025]所述系统可包括中空纤维过滤器，其接收从一个或多个水力旋流器的第二流体出口流来的所述微球悬浮液。
[0026]所述系统可包括:具有悬浮液入口、液体出口和微球出口的湿筛网；水或悬浮介质的源；从所述源通向所述筛网的导管；以及用于将所述水或所述悬浮介质从所述源沿着所述导管移动到所述筛网的泵。所述筛网的所述悬浮液入口接收来自一个或多个水力旋流器的所述第二流体出口的所述浓缩后的悬浮液。
[0027]本申请的第三实施例特征在于一种用于处理微球的方法。包括聚合物和活性剂的凝固的微球的悬浮液在容器中循环。所述悬浮液从所述容器移动到水力旋流器的流体入口，所述水力旋流器进一步包括第一流体出口和第二流体出口。从所述第二流体出口去除具有浓缩的微球的所述悬浮液流。与从所述第二流体出口去除的所述流相比，从所述第一流体出口去除相对大量的液体流。
[0028]关于第三实施例的具体方面，在所述容器和所述水力旋流器之间设置泵。该泵用于在压力下将所述悬浮液从所述容器抽送到所述流体入口。混合器可以与所述容器流体连通。所述聚合物、溶剂和所述活性剂可以在所述混合器中融合以形成乳剂。所述乳剂可以在所述容器中凝固以在所述容器中形成所述悬浮液。作为选择，另一个混合器可以与所述容器流体连通。所述聚合物、溶剂和活性剂可以在该混合器中融合以形成所述悬浮液，并且所述悬浮液可从所述混合器被引导到所述容器。通过将包括聚合物、溶剂和活性剂的分散相与连续相混合，可以形成所述乳剂或悬浮液。所述连续相可以是含水的，也可以不是含水的。
[0029]本申请的第四实施例特征在于一种用于浓缩包括聚合物和活性剂的微球的方法，该方法包括:将分散相和连续相送入混合器，所述分散相包括溶剂、聚合物和活性剂；在所述混合器中混合所述分散相和所述连续相以产生微球的悬浮液；将所述悬浮液从所述混合器移动到水力旋流器的流体入口，所述水力旋流器进一步包括第一流体出口和第二流体出口 ；从所述第二流体出口去除具有浓缩的微球的所述悬浮液流；以及与从所述第二流体出口去除的所述流相比，从所述第一流体出口去除相对大量的液体流。
[0030]现在，描述第四实施例的具体方面。所述方法可包括:将所述悬浮液从所述混合器移到容器，并且在所述容器中搅拌所述悬浮液；将水或悬浮液介质添加到所述容器；以及将所述悬浮液从所述容器移动到所述流体入口。
[0031]所述方法可包括从来自所述第一流体出口的所述流中去除相对大量的所述连续相、所述水或所述悬浮介质。
[0032]所述方法可包括，与所述第二流体出口相比，从来自所述第一流体出口的所述流中去除相对大量的细小的微球。
[0033]所述方法可包括提供具有流体入口、第一流体出口和第二流体出口的第二水力旋流器(HC-2)，包括:将所述悬浮液从所述水力旋流器(HC-1)的所述第一流体出口移动到所述HC-2的流体入口 ；从所述HC-2的第二流体出口去除具有浓缩的微球的所述悬浮液流；与从所述HC-2的第二流体出口去除的所述流相比，从所述HC-2的第一流体出口去除相对大量的液体流；以及融合来自所述HC-1的第二流体出口和所述HC-2的第二流体出口的所述浓缩的悬浮液以形成融合的悬浮液。
[0034]所述方法可包括，与从所述HC-2的第二流体出口去除的所述流相比，从来自所述HC-2的第一流体出口的所述流中去除相对大量的细小的微球。
[0035]所述方法可包括将所述微球悬浮液从所述水力旋流器传输到与所述水力旋流器串联或并联的第二水力旋流器。
[0036]所述方法可包括将所述微球悬浮液流从所述水力旋流器的所述第二流体出口传输到中空纤维过滤器。
[0037]所述方法可包括:提供溶剂去除容器(SRV);将所述融合后的悬浮液移动到所述SRV中；以及从所述SRV中的所述融合后的悬浮液中去除溶剂以形成去除溶剂悬浮液。
[0038]所述方法可包括将水或悬浮介质添加到所述溶剂去除容器(SRV)中。
[0039]所述方法可包括:提供中空纤维过滤器(HFF)以从所述SRV中的所述融合后的悬浮液中去除溶剂，所述HFF包括HFF入口、第一 HFF出口和第二 HFF出口 ；将所述去除溶剂后的悬浮液从所述溶剂去除容器(SRV)移动到所述HFF入口 ；从所述第一 HFF出口去除水或所述悬浮介质以形成过滤后的悬浮液；以及将所述过滤后的悬浮液从所述第二 HFF出口移动到所述SRV。
[0040]所述方法可包括:提供包括悬浮液入口、液体出口和微球出口的湿筛网；将水或悬浮介质添加到所述筛网。所述筛网的所述悬浮液入口接收所述浓缩后的悬浮液。从所述筛网的所述微球出口去除所述微球，并且从所述液体出口去除液体。
[0041]本发明的许多附加特征、优点以及对本发明更充分的理解将从附图和以下详细描述中变得明显。应当理解，上述
【发明内容】
提供了广义上的描述，而以下【具体实施方式】提供较窄的描述并且给出实施例，这些实施例不应当认为是对所附权利要求限定的广义的本发明的必要限制。
【专利附图】

【附图说明】
[0042]图1A是水力旋流器的透视图；图1B是该水力旋流器的侧视图；图1C是图1B的水力旋流器的垂直截面图；图1D是沿着图1B的1D-1D看到的该水力旋流器的顶视图。[0043]图2是利用水力旋流器去除连续相(CP)，洗涤微球并且在悬浮介质中配制以制备最终剂型的改进的缓释微球药物生产作业的流程图；
[0044]图3是利用水力旋流器与中空纤维过滤器一起去除连续相(CP)，洗涤微球并且在悬浮介质中配制以制备最终剂型的改进的缓释微球药物生产作业的工艺流程图；
[0045]图4是用水力旋流器与垂直流过滤一起去除连续相(CP)，洗涤微球并且干燥以获得缓释微球的改进的药物生产作业的流程图。通常通过吹空气流或氮气流进行干燥。
[0046]图5A是使用水力旋流器处理强力霉素微球时水力旋流器I (HC-1)的底流碎片的颗粒尺寸分布曲线，图5B是相比较的水力旋流器3 (HC-3)的溢流碎片的颗粒尺寸分布曲线.[0047]图6是以IOmg药物/Kg老鼠的剂量注射只通过中空纤维过滤器(HFF)处理的强力霉素微球时老鼠血液中的强力霉素水平；以及
[0048]图7是在生理条件下(PBS，37°C)进行的通过水力旋流器和中空纤维过滤器(HC-HFF)处理的与只通过中空纤维过滤器(HFF)处理的强力霉素微球的体外释放比较。
【具体实施方式】
[0049]参考图1，水力旋流器10包括具有顶部14的主体12，主体12包括固定入口 16、固定溢流出口 18和固定底流出口 20。该水力旋流器是管状的，使得该水力旋流器的内部22是中空的。该水力旋流器具有由该水力旋流器的内壁24围绕的中心空间23。该水力旋流器为圆柱形式，具有直段26，该段的外壁在该水力旋流器的整个中部具有相同的直径。所述顶部包括从内部延伸到溢流出口 18的直段部分或涡流引导器28。该水力旋流器的内部还包括有角度的孔30，从该水力旋流器的中部32的直段开始到该水力旋流器的底部34附近，孔30的直径逐渐变小。所述有角度的孔的内表面在底流出口处通向该水力旋流器的外部。涡流36在压力下通过入口 16接收来自外部的材料流(S卩，在正压下，例如，lOpsi，工作用的实际压力可被优化)。该材料顶着有角度的孔30的释放使该材料流分成朝向该水力旋流器的顶部14和底部34的两个不同路径。较重或者较大的颗粒沿着内部的主涡流36向下并向外行进，并且通过底流出口 20离开。小比例的较轻或者较细小的颗粒沿着主涡流的中心38向上行进并且通过溢流出口 18在该水力旋流器的顶部附近离开该水力旋流器的内部。该水力旋流器中的大部分流体通过溢流出口离开。该流体可以包括水、连续相或者稀释剂或者它们的组合。
[0050]图2示出使用水力旋流器处理微球悬浮液的改进方法的工艺流程图。通过将连续相(CP)与溶剂和未装入胶囊的药物一起去除，用水洗涤微球，并且还利用适当剂型的溶液使洗涤后的微球悬浮来处理微球悬浮液。在该流程图中，50是连续相(CP)源，52是分散相(DP)源。混合器54从该DP和CP产生微球悬浮液56。导管58、60使该CP和DP从CP和DP源流到混合器中。应当理解，该导管进入混合器的入口位置和相对于该系统的其他装置的位置仅是示意性的，并且在实践中可能不同。微球悬浮液56从混合器进入溶剂去除容器62 (SRV)0导管64使微球悬浮液56从混合器54行进到溶剂去除容器62。对于CP和DP的输送，使用适当的输送泵或装置(未示出)用于CP和DP的输送。
[0051]该容器内的悬浮液被泵68输送到水力旋流器69。泵68位于从溶剂去除容器62到水力旋流器69的入口 16的导管70上。根据从悬浮液中去除CP以及从该系统中去除小颗粒的程度，可以使用不止一个水力旋流器。该流程图描述了使用两个串联的水力旋流器。来自底流出口 20的底流72是浓缩的微球悬浮液，来自溢流出口 18的溢流74主要是具有少量较小微球的连续相CP。导管76从第一水力旋流器69的溢流出口 18延伸到第二水力旋流器78的入口 16。溢流74进一步沿着导管76被输送到第二水力旋流器78 (“HC-1I”)的入口 16。该输送不需要额外的泵。如果需要的话，可以在入口处引入用于工艺控制和监视目的的压力表，以监视该流。来自第二水力旋流器78 (HC-1I)的浓缩的悬浮液作为底流80从底流出口 20流出，溢流82作为废液通过溢流出口 18流出。可以串联或并联地使用附加的水力旋流器以帮助处理。
[0052]导管84从水力旋流器62和78的底流出口 20延伸到溶剂去除容器62中。底流72和80是被融合的浓缩的悬浮液，并且沿着导管84行进，回到溶剂去除容器62 (SRV)中。泵85在从洗涤水槽87延伸到溶剂去除容器62的导管86上。可以使用泵85将洗涤水从洗涤水槽87延伸导管86抽送到SRV62中。对于有些工艺，在微球配制步骤期间，同时添加水和微球悬浮液。Silverson混合器的入口可以关闭，以增加HC处理后的微球浓度，并且减少连续相。该操作用于使用水力旋流器去除超CP和较小的微球，用水洗涤微球，然后进行稀释剂交换的情况。最后，罐62中稀释剂中的微球悬浮液准备填充到药瓶中并且冷冻干燥，或者准备批量冷冻干燥，并且可以通过出口 63离开。
[0053]在有限的空间中进行整个操作有一定的流量要求，因此SRV62中的容量不能过大。一般来说，沿着导管64的微球悬浮液和沿着导管86的洗涤水的总流量应当近似于溢流82的流量。虽然上述流量是可取的，但是当SRV62的能力足够大并且能够容纳增大的容量时，该流量不是必要的。在微球洗涤步骤期间，没有流路64。此时，流量86应当等于流量82。
[0054]在用水洗涤微球之后，可以代替水引入适当的稀释剂(悬浮介质)。88是稀释剂槽，90是稀释剂输入泵。稀释剂泵90在从稀释剂槽88延伸到溶剂去除容器62的导管92上。使用泵90将稀释剂从稀释剂槽88沿着导管92抽送到SRV 62。进行该操作会使微球悬浮在适当的悬浮介质中。另外，流量92应当与流量82匹配，以在SRV中保持恒定的容量。通过继续水力旋流器操作而不通过沿着导管64的流动输入到SRV中，可以增加微球的浓度，或者通过不进行水力旋流器处理(即，部使用泵68抽送)同时通过沿着导管92的流动添加稀释剂，可以降低微球的浓度。该工艺可以实现具有适当药物效力的最终剂型。该悬浮液可以进一步被填充到药瓶中并且冷冻干燥。该悬浮液还可以被直接冷冻干燥以实现作为粉末的产品。通过工业上采用的标准程序无菌地进行填充。填充机器是自动化的；药瓶向HEPA过滤后的空气的层流敞开，并且通过介质填充量化该程序。
[0055]本申请的稀释剂成分可以包括粘度增强剂、作为溶解保护剂(Iyoprotectingagent)的小分子溶质以及表面活性剂。粘度增强剂是可水溶的聚合物，用于促使颗粒悬浮，并且如果没有混合则减慢颗粒沉淀。
[0056]适当的粘度增强聚合物是羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、乙基纤维素、羟基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟基甲基乙酸纤维素琥珀酸，马来酸酐共聚物、透明质酸、明胶、高分子量的聚乙二醇以及它们的组合。在一个实施例中，羧甲基纤维素(CMC)可被用作作为稀释剂配制的一部分的粘度增效剂。[0057]溶解保护剂是小分子溶质，例如，甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、乳糖、半乳糖、麦芽糖、海藻糖、葡萄糖、果糖、其它的糖衍生物、环糊精以及它们的混合物。可以使用多糖，如淀粉，葡聚糖，琼脂，黄原胶，以及它们的混合物。可以使用稳定剂，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚谷氨酸以及它们的混合物。还可以使用溶解保护剂来调节溶液的渗透压。在第一实施例中，将甘露糖醇作为溶解保护剂。该溶解保护剂还可以帮助保护有助于可注射性的悬浮液的等渗性。
[0058]表面活性剂是一种润湿剂，其选自于一组生物相容的表面活性剂。在一个实施例中，可以使用聚山梨酯80。其它合适的表面活性剂包括胆酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠(sodium taurodesoxycholate)、卵磷脂、磷脂、泊洛沙姆、山梨聚糖酯、具有聚氧化烯乙二醇(polyoxyalkylene glycol)的脂肪酸酯、甘油-聚亚烧基硬脂酸(glycerol-polyalkyIene stearate)、聚亚烧基二醇的均聚物和共聚物、Pluronic F68、Tween 20、Tween 40、Tween 80、Span 20、Span 40、Span 60、Span 80、HC0-50、HC0-60 乳化齐|J(如明胶)、低分子量醇(如丙二醇)以及低分子量的脂肪酸。
[0059]稀释剂可被无菌过滤以在配制中使用。混合物被处理为悬浮液，并且基本没有聚集体。悬浮的微球容易冷冻干燥，并且与添加剂相容。还发现该混合物具有减少的水含量，这提供更大的稳定性以用于长期保存。
[0060]图3示出工艺流程图，其中在中间容器(IMV)中接收微球悬浮液，由水力旋流器处理该微球悬浮液，通过去除连续相(CP)浓缩微球，随后通过中空纤维过滤器(HFF)将该悬浮液处理到溶剂去除容器(SRV)中。在图3中，100是连续相(CP)的源，102是分散相(DP)的源。混合器104通过混合该DP和CP产生微球悬浮液106。在美国专利5，945，126号中公开了合适的混合器，该专利通过引用包含于此。导管108从连续相的源100延伸到混合器104中，导管110从分散相的源102延伸到该混合器中。导管112从该混合器延伸到中间容器(MV) 114。微球悬浮液从该混合器沿着导管112行进，并且进入中间容器(MV) 114。如果来自Silverson混合器的悬浮液具有足够的正压力，那么可以将该悬浮液从该混合器直接输送到水力旋流器。但是，在中间容器中接收并且使用泵116控制压力会更容易。这将提供良好的灵活性。可以使用适当的输送泵或装置(未示出)用来输送CP和DP。
[0061]通过泵116将中间容器(MV)中的微球悬浮液输送到第一水力旋流器(HC-1) 120的入口。泵116位于从中间容器延伸到第一水力旋流器120的入口的导管118上。根据从悬浮液中去除CP和从该系统中去除小颗粒的程度，可以使用不止一个水力旋流器。该流程图描述了使用两个串联的水力旋流器。然而，该工艺不局限于两个水力旋流器。来自第一水力旋流器120的底流出口 20的底流122是浓缩的微球悬浮液，来自第一水力旋流器的溢流出口 18的溢流124主要是具有少量较小微球的相对大量的CP。导管126从第一水力旋流器120的溢流出口 18延伸到第二水力旋流器128的入口 16。溢流124进一步沿着导管126被输送到第二水力旋流器128 (HC-2)的入口 16。该输送不需要额外的泵。如果需要的话，可以在入口处引入用于工艺控制和监视目的压力表，以监视该流。来自第二水力旋流器(HC-2)128的浓缩的悬浮液作为底流130从底流出口 20流出，溢流132作为废液通过溢流出口 18流出。
[0062]导管134从第一和第二水力旋流器120、128的底流出口 20延伸到溶剂去除容器(SRV) 136。来自水力旋流器HC-1 120和HC-2 128的底流122、130 (浓缩的悬浮液)融合并且沿着导管134行进到SRV 136。使用泵138通过中空纤维滤波器(HFF) 140再循环来自SRV的悬浮液。该中空纤维过滤器包括主体142，主体142具有入口 144、渗透物去除口146和出口 148。泵138设置在从容剂去除容器SRV延伸到中空纤维过滤器HFF的入口 144的导管150上。当悬浮液通过HFF回路再循环时，通过口 146去除渗透物。泵152可被用于去除该渗透物。渗透物的去除率可以与来自水力旋流器的底流匹配，以保持SRV中的容量水平。如果SRV容量允许，则不需要匹配该流量。导管153从中空纤维过滤器的出口 148延伸到SRV136。渗透物(例如，连续相、水或稀释剂)已经被去除的微球悬浮液从中空纤维过滤器沿着导管153行进到SRV中。
[0063]导管156从洗涤水源154延伸到中间容器114，导管158从洗涤水源154延伸到溶剂去除容器136。泵159在导管156、158上。微球配制步骤完成之后，可以利用从水源154沿着导管158流到SRV 136中的水洗涤该SRV中的微球。如果该工艺在微球配制期间需要中间水稀释，那么还可以将水添加到頂V 114中的微球悬浮液。水从水源154沿着导管156流到中间容器114。泵162位于从稀释剂存储容器160延伸到溶剂去除容器136的导管164上。可以经由出口 137从SRV 136批量地回收微球并且干燥，或者可以使它们悬浮在从稀释剂存储容器160沿着导管164抽送来的适当的制剂(稀释剂)中。使微球悬浮在稀释剂中可以在SRV本身内进行，或者可以使用另一个HFF在另一个容器内进行。经由出口 137从SRV去除的水或稀释剂中的微球悬浮液可被填充在药瓶中，并且通过标准技术冷冻干燥。
[0064]图4是与图3类似的工艺，只是它使用湿筛网设备180代替中空纤维过滤器(HFF)来处理微球，并且不包括SRV。在本申请的几幅图中类似的部件具有类似的附图标记。导管134从第一和第二水力旋流器120、128的底流出口 20通向湿筛网180。来自第一和第二水力旋流器120、128的底流122、130融合并且沿着导管134流到湿筛网。来自源154的洗涤水可以被泵159抽送到筛网单元中，并且水将通过端口 182排出。微球可以作为浆料通过端口 184排出。还可以在适当的温度下通过吹送干燥的空气或惰性气体在筛网自身内干燥筛网单元中的微球，并且可以通过端口 184收集作为粉末的干燥后的微球。SWECO筛网单元在允许干燥的颗粒(或浆料)有效排出的参数(独特的震动模式)下工作。
[0065]用水力旋流器配制缓释微球的评估
[0066]水力旋流器的工作效率可以由底流中微球的浓度系数和产量来确定。浓度系数是底流中的颗粒浓度与给进的悬浮液的比。浓度系数越高意味着从连续相中分离颗粒越有效。悬浮液的输入流量越高，导致水力旋流器中的输入压力越高。较高的输入压力提供较高的浓度系数。对于微球加工来说，较高的颗粒浓度系数是适当的。底流和溢流之间的流量比试应当与有效的分离一起考虑的因素。如果底流低，那么对该工艺是有益的，这是因为可以通过溢流从该系统快速去除相对大量的水。然而，存在丢失溢流中的颗粒碎片的可能性。为了良好的颗粒产量以及从系统有效去除水，应当选择适当的水力旋流器类型及其加工的顶点和输入流量。特别是当进行昂贵的药物配制时，还应当考虑底流中微球的产量。产量是通过底流出口获得的微球的量与通过入口的量之间的比。微球的量是微球的浓度与悬浮液的流量的乘积。如果需要的话，可以使用串联的多个水力旋流器，以提高产量并实现期望的产量。
[0067]通过溢流实现较小颗粒的去除。要被去除的小颗粒的颗粒尺寸范围取决于水力旋流器的类型及其加工顶点和流量。
[0068]实例1:使用水力旋流器处理微球悬浮液:输入流量、顶点ID和颗粒浓度对浓度系数和颗粒尺寸的影响
[0069]按照美国专利5，945, 126号，使用直列式Silverson混合器，通过水中油(oil-1n-water)处理,从二氯甲烧中的乳酸_乙醇酸共聚物(polylactide-co-glycolide)溶液制备微球悬浮液。将聚乙烯醇溶液(0.35%)用作连续相。Silverson混合速度为7000rpm。微球被洗涤以去除残留溶剂，并且颗粒最终悬浮在水中。悬浮液中微球的浓度是49%。随后，通过在水中进一步稀释，还制备出如表1中所示的具有较低浓度的悬浮液。在研究期间，该悬浮液保持在20L的Applikon容器(中间容器，IMV)中，并且被连续搅拌以保持均匀性。在水力旋流器处理之前，从IMV中取得悬浮液样本用于浓度和颗粒尺寸分析。
[0070]使用蠕动泵以表1中所示的流量将该悬浮液抽送到水力旋流器的入口中。使用由Krebs Engineers生产的具有顶点118的GMAX1U-3125型水力旋流器。将该悬浮液从20L的Applikon (MV)抽送到该水力旋流器的入口，并且从两个出口取得样品:产生作为保留流体的底流的底部出口和产生溢流的顶部出口。在这些实验中，底流大约是溢流的20%，但是根据条件，该比例略有不同。
[0071]表1示出结果。当流量增加时，保留物(底流)中微球的浓度增加。对于在输入流量为10L/min时颗粒浓度为49mg/g的悬浮液，底流中微球的浓度是本体悬浮液(bulksuspension)中微球浓度的2.5倍。因此，通过水力旋流器处理20L的悬浮液，在两分钟时段内在大约2L (容积的20%)中收集到大约50%的颗粒。输入流量越高，产生的底流的难度越高。使用稀释的悬浮液的实验显示出如表1中所示的更高的难度系数。另外，颗粒尺寸分布(体积分布)显示出:底流包含较少的较小颗粒，这是因为通过溢流去除了较小颗粒。10%体积分布的颗粒尺寸显示出达到100%增加。因此，颗粒尺寸显示出从系统大量减少了较小颗粒。
[0072]表1颗粒浓度和流量对浓度系数和颗粒尺寸的影响
【权利要求】
1.一种用于处理微球的系统，包括: 容器，其容纳凝固的、含有聚合物和活性剂的微球的悬浮液；以及 水力旋流器，其具有流体入口、第一流体出口和第二流体出口，其中所述流体入口与所述容器流体连通，并且接收所述悬浮液，所述第二流体出口容纳具有浓缩的所述微球的所述悬浮液流，并且所述第一流体出口容纳与来自所述第二流体出口的所述流相比相对大量的液体流。
2.根据权利要求1所述的系统，包括设置在所述容器和所述水力旋流器之间的泵，所述泵用于在压力下将所述悬浮液从所述容器抽送到所述流体入口。
3.根据权利要求1所述的系统，包括混合器，所述混合器将所述聚合物、溶剂和所述活性剂融合以形成乳剂，其中所述混合器与所述容器流体连通，并且所述乳剂在所述容器中凝固以在所述容器中形成所述悬浮液。
4.根据权利要求1所述的系统，包括混合器，所述混合器将所述聚合物、溶剂和所述活性剂融合以形成所述悬浮液，其中所述混合器与所述容器流体连通。
5.一种用于浓缩微球的系统，所述微球包括聚合物和活性剂，所述系统包括:混合器，分散相和连续相进入所述混合器，所述分散相包括溶剂、聚合物和活性剂，所述混合器包括混合元件，所述混合元件将所述分散相和所述连续相混合以产生微球的悬浮液；以及 水力旋流器，其具有流体入口、第一流体出口和第二流体出口，其中所述流体入口与所述混合器流体连通，并且接收所述悬浮液，所述第二流体出口容纳具有浓缩的所述微球的所述悬浮液流，并且所述第一流体出口容纳与来自所述第二流体出口的所述流相比相对大量的液体流。
6.根据权利要求5所述的系统，包括:` 容器，其用于容纳和搅拌所述悬浮液； 从所述混合器通向所述容器的第一导管； 水或悬浮介质的源； 从所述源通向所述容器的第二导管； 泵，其用于将所述水或所述悬浮介质从所述源沿着所述第二导管移动到所述容器； 从所述容器通向所述流体入口的第三导管；以及 泵，其用于将所述悬浮液从所述容器抽送到所述流体入口。
7.根据权利要求6所述的系统，其中与来自所述第二流体出口的所述流相比，来自所述第一流体出口的所述流包含作为所述液体的相对大量的所述连续相、所述水或所述悬浮介质。
8.根据权利要求7所述的系统，其中与来自所述第二流体出口的所述流相比，来自所述第一流体出口的所述流包含相对大量的细小的所述微球。
9.根据权利要求6所述的系统，包括第二水力旋流器(HC-2)，所述HC-2具有流体入口、第一流体出口和第二流体出口，其中所述HC-2的第二流体出口容纳具有浓缩的所述微球的所述悬浮液流，并且所述HC-2的第一流体出口容纳与来自所述HC-2的第二流体出口的所述流相比相对大量的所述液体流，其中所述水力旋流器(HC-1)的所述第一流体出口与所述第二水力旋流器(HC-2)的所述流体入口流体连通，并且来自所述HC-1的第二流体出口和来自所述HC-2的第二流体出口的所述浓缩的悬浮液被融合。
10.根据权利要求9所述的系统，其中，与来自所述HC-2的第二流体出口的所述流相t匕，来自所述第二水力旋流器(HC-2)的第一流体出口的所述流包含相对大量的所述连续相。
11.根据权利要求5所述的系统，包括与所述水力旋流器串联的第二水力旋流器。
12.根据权利要求5所述的系统，包括与所述水力旋流器并联的第二水力旋流器。
13.根据权利要求9所述的系统，进一步包括溶剂去除容器(SRV)，所述溶剂去除容器(SRV)从所述HC-1的第二流体出口和所述HC-2的第二流体出口接收所述融合的浓缩悬浮液，并且形成基本没有溶剂和不想要的材料的洗涤后的微球。
14.根据权利要求13所述的系统，包括:中空纤维过滤器(HFF)，其具有HFF入口、第一HFF出口和第二 HFF出口 ；在在所述溶剂去除容器(SRV)和所述HFF入口之间的第四导管；用于将所述去除溶剂后的悬浮液从所述SRV沿着所述第四导管移动到所述HFF入口的泵；以及从所述第二 HFF出口延伸到所述SRV的第五导管，其中从所述第一 HFF出口去除渗透物，并且过滤后的所述悬浮液从所述第二 HFF出口沿着所述第五导管流到所述SRV。
15.根据权利要求14所述的系统，包括水或悬浮介质的第二源、从所述第二源通向所述溶剂去除容器(SRV)的第六导管以及用于将所述水或所述悬浮介质从所述第二源沿着所述第六导管抽送到所述SRV中的泵。
16.根据权利要求5所述的系统，包括中空纤维过滤器，其接收从所述第二流体出口流来的所述微球悬浮液。
17.根据权利要求5所述的系统，包括:具有悬浮液入口、液体出口和微球出口的湿筛网；水或悬浮介质的源；从所述源通向所述筛网的导管；以及用于将所述水或所述悬浮介质从所述源沿着所述导管移动到所述筛网的泵，其中所述筛网的所述悬浮液入口接收来自所述第二流体出口的所述浓缩后的悬浮液。
18.一种用于处理微球的方法，包括: 使包括聚合物和活性剂的凝固的微球的悬浮液在容器中循环； 将所述悬浮液从所述容器移动到水力旋流器的流体入口，所述水力旋流器进一步包括第一流体出口和第二流体出口； 从所述第二流体出口去除具有浓缩的所述微球的所述悬浮液流；以及 与从所述第二流体出口去除的所述流相比，从所述第一流体出口去除相对大量的液体流。
19.根据权利要求18所述的方法，包括使用设置在所述容器和所述水力旋流器之间的泵在压力下将所述悬浮液从所述容器抽送到所述流体入口。
20.根据权利要求18所述的方法，包括:在与所述容器流体连通的混合器中融合所述聚合物、溶剂和所述活性剂以形成乳剂，并且在所述容器中使所述乳剂凝固以在所述容器中形成所述悬浮液。
21.根据权利要求18所述的方法，包括:在与所述容器流体连通的混合器中融合所述聚合物、溶剂和所述活性剂以形成所述悬浮液，并且将所述悬浮液从所述混合器引导到所述容器。
22.一种用于浓缩包括聚合物和活性剂的微球的方法，该方法包括: 将分散相和连续相送入混合器，所述分散相包括溶剂、聚合物和活性剂；在所述混合器中混合所述分散相和所述连续相以产生微球的悬浮液； 将所述悬浮液从所述混合器移动到水力旋流器的流体入口，所述水力旋流器进一步包括第一流体出口和第二流体出口； 从所述第二流体出口去除具有浓缩的所述微球的所述悬浮液流；以及 与从所述第二流体出口去除的所述流相比，从所述第一流体出口去除相对大量的液体流。
23.根据权利要求22所述的方法，包括: 将所述悬浮液从所述混合器移动到容器，并且在所述容器中搅拌所述悬浮液； 将水或悬浮液介质添加到所述容器；以及 将所述悬浮液从所述容器移动到所述流体入口。
24.根据权利要求23所述的方法，包括从来自所述第一流体出口的所述流中去除相对大量的所述连续相、所述水或所述悬浮介质。
25.根据权利要求24所述的方法，包括与所述第二流体出口相比，从来自所述第一流体出口的所述流中去除相对大量的细小的所述微球。
26.根据 权利要求24所述的方法，包括提供具有流体入口、第一流体出口和第二流体出口的第二水力旋流器(HC-2)，包括: 将所述悬浮液从所述水力旋流器(HC-1)的所述第一流体出口移动到所述HC-2的流体入口 ； 从所述HC-2的第二流体出口去除具有浓缩的所述微球的所述悬浮液流； 与从所述HC-2的第二流体出口去除的所述流相比，从所述HC-2的第一流体出口去除相对大量的液体流；以及 融合来自所述HC-1的第二流体出口和所述HC-2的第二流体出口的所述浓缩的悬浮液以形成融合的悬浮液。
27.根据权利要求26所述的方法，包括与从所述HC-2的第二流体出口去除的所述流相t匕，从来自所述HC-2的第一流体出口的所述流中去除相对大量的细小的所述微球。
28.根据权利要求22所述的方法，包括将所述微球悬浮液从所述水力旋流器传输到与所述水力旋流器串联的第二水力旋流器。
29.根据权利要求22所述的方法，包括将所述微球悬浮液从所述水力旋流器传输到与所述水力旋流器并联的第二水力旋流器。
30.根据权利要求22所述的方法，包括将所述微球悬浮液从所述水力旋流器的所述第二流体出口传输到中空纤维过滤器。
31.根据权利要求26所述的方法，进一步包括:提供溶剂去除容器(SRV);将所述融合后的悬浮液移动到所述SRV中；以及从所述SRV中的所述融合后的悬浮液中去除溶剂以形成基本没有溶剂和不想要的材料的洗涤后的微球。
32.根据权利要求31所述的方法，包括将水或悬浮介质添加到所述溶剂去除容器(SRV)中。
33.根据权利要求32所述的方法，包括:提供中空纤维过滤器(HFF)以从所述SRV中的所述融合后的悬浮液中去除溶剂，所述HFF包括HFF入口、第一 HFF出口和第二 HFF出口；将所述去除溶剂后的悬浮液从所述溶剂去除容器(SRV)移动到所述HFF入口 ；从所述第一HFF出口去除水或所述悬浮介质以形成过滤后的悬浮液；以及将所述过滤后的悬浮液从所述第二 HFF出口移动到所述SRV。
34.根据权利要求22所述的方法，包括:提供包括悬浮液入口、液体出口和微球出口的湿筛网，将水或悬浮介质添加到所述筛网，其中所述筛网的所述悬浮液入口接收所述浓缩后的悬浮液，从所述筛网的所述微球出口`去除所述微球，并且从所述液体出口去除液体。
【文档编号】B01J4/00GK103732318SQ201280009305
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年2月16日 优先权日:2011年2月16日
【发明者】B·C·萨鲁, E·C·史密斯, M·史密斯 申请人:奥克伍德实验室有限公司