冷冻干燥粉针剂的在线质量监控装置和质量监控方法与流程

本发明属于医药技术领域，涉及一种制剂在生产过程中的在线质量监控装置，以及采用此装置对药品制剂进行在线质量监控的方法。特别是，本发明涉及一种冷冻干燥粉针剂的在线质量监控装置，以及采用此系统对冷冻干燥粉针剂进行在线质量监控的方法。更特别的是涉及对冷冻干燥粉针剂中可能存在或引入的可见异物进行检测并及时剔除以监控产品质量的方法。

背景技术：

历届《中国药典》，例如《中国药典》2015年版在其制剂通则关于注射剂的检测项目中，都需要进行可见异物检查，并且规定了可见异物的检查方法。例如《中国药典》2015年版四部通则收载的“0904可见异物检查法”中，提供了手工的“灯检法”，以及通过采用仪器的“光散射法”。例如其中对注射用无菌制剂(包括本发明涉及的注射用无菌冷冻干燥粉针剂)进行检查时，“灯检法”采用如下操作对样品进行处理：“除另有规定外，取供试品5支(瓶)，用适宜的溶剂和适当的方法使药粉完全溶解后，按上述方法检查。配带有专用溶剂的注射用无菌制剂，应先将专用溶剂按注射液要求检查并符合注射液的规定后，再用其溶解注射用无菌制剂。如经真空处理的供试品，必要时应用适当的方法破其真空，以便于药物溶解。低温冷藏的品种，应先将其放至室温，再进行溶解和检查。”“光散射法”亦采用类似的如下操作对样品进行处理：“注射用无菌粉末除另有规定外，取供试品5支(瓶)，用适宜的溶剂及适当的方法使药物全部溶解后，按上述方法检查”。可见，现有药典的对冻干粉针剂的可见异物进行质量检测和评价的方法，都是事后检测和评价的方法，即对成品进行检测和评价，这种方法实质上是取代表性样品进行检测，但是上述所谓“5支(瓶)”作为代表性的样品，代表的是每批次上万瓶的成品，这种代表性事实上对于需要注入血管内的药物而言其风险极大，例如因各种原因落入西林瓶中的可见异物例如玻屑、毛发、纤维等，这些异物并不是每瓶都有，所以这种以“5支(瓶)”作为每批次上万瓶的代表性的样品，并不能对冻干粉针剂成品进行有效的质量监控。而且这种检测方法是破坏性的，不能采用大面积取样检测的方法来判断本批产品合格与否。

另外，冻干粉针剂的制备过程也是完全区别于其它一些溶液型制剂例如注射液的。冻干粉针剂的制备过程通常包括：将药物与辅料配制成溶液，将该溶液经无菌过滤(此过滤可以去除药液中的杂质例如可见异物)，过滤后的药液经管道输送到灌装工序，将药液灌装到事先清洗好的西林瓶中，西林瓶半加塞，冷冻干燥，压塞后得成品。可见，冻干粉针剂在灌装前的大部分工序中，均存在引入可见异物的可能性。由于冷冻干燥后，玻璃瓶中的溶液变成饼状或者粉末、或者碎块状的固体物质，此时在不破坏成品的情况下是无法进行可见异物检查的，这一情形与溶液型药剂完全不同，例如溶液型注射液在制成成品、注射液被密封在玻璃瓶中后，仍然能够通过不破坏成品的方式对其进行可见异物检查，并且检查样本数量不受限制。

因此，在冻干粉针剂制备过程中就对产品的可见异物进行监控，是具有极大工业价值的，这种方案能够实现全样本的事前监控，克服上述药典方法中仅对极小样本进行事后检测的缺点。然而，现有技术尚未见有这种方案来解决冻干粉针剂全样本、事前监控其可见异物的教导。尽管有些文献提到对粉针进行异物检查的方法，但是这些方法并不能解决上述问题。

例如，cn204028015u(201420487088.x)公开了一种粉针剂西林瓶的灯检装置，属于灯检设备技术领域。该灯检装置包括链片式输送带、隔离片和吊杆，所述的隔离片上设有吊杆孔，隔离片通过吊杆孔固定在吊杆上，其特征在于：所述的链片式输送带上还设有灯检支架，所述的灯检支架上安装有带灯源的灯罩，所述灯罩下方吊杆孔之间的一段隔离片锯成中空状，中空状的隔离片上焊接有钢丝，所述的钢丝后面设有一面灯检镜子，所述的灯检镜子安装在输送带的后侧。本实用新型结构简单，只需单人就能同时对西林瓶的正面和背面进行检测。

cn103645196a(201310410702.2)公开了一种用于冻干西林瓶灯检机的异物及外观检测装置，其特征在于，包括图像同步跟随采集装置、机械式夹爪夹瓶装置和主驱动系统；所述的图像同步跟随采集装置包括中空直驱伺服电机，中空直驱伺服电机固定连接中空直驱伺服电机输出法兰，中空直驱伺服电机输出法兰固定连接转臂的一端，转臂固定连接光源安装座和相机安装座，光源安装座上设有光源，相机安装座上设有相机；所述的主驱动系统包括主轴，主轴可转动地设于中空直驱伺服电机的中心孔中，主轴连接减速机，减速机连接主电机，主轴外侧设有滑套，滑套固定连接灯检盘；所述的机械式夹爪夹瓶装置包括可转动地设于灯检盘外周的夹爪，夹爪的上部设有同步带轮，步进电机的输出轴上也设有同步带轮，夹爪上部的同步带轮和步进电机输出轴上的同步带轮通过同步带相连，步进电机设于步进电机固定块上，步进电机固定块固定于灯检盘上，夹爪的上端连接驱动夹爪开合的气缸的活动轴，所述的夹爪的下端设有西林瓶夹头。据信该发明相机、光源、待检瓶三者同步性高，保证了相机图像采集质量，大大提高了灯检机的检测精度。

cn103512902a(201310410939.0)公开了一种用于冻干西林瓶灯检机的图像同步跟随采集装置，其特征在于：包括主轴，主轴可转动地设于中空直驱伺服电机的中心孔中，主轴一端连接减速机，减速机连接主电机，主轴的另一端设于灯检盘的中心并与灯检盘固定连接，灯检盘的外周设有夹爪，待检西林瓶固定于夹爪上，中空直驱伺服电机上固定有中空直驱伺服电机输出法兰，中空直驱伺服电机输出法兰连接转臂，转臂固定连接光源安装板和工业相机安装板，光源安装板上设有光源，工业相机安装板上设有工业相机，工业相机和光源位于待检西林瓶的同一侧。据信该发明中相机、光源与待检瓶在运动过程中保持同步，相对静止，使得在不停机的状态下完成图像采集，大大提高了灯检机的检测效率。

cn103512897a(201310410666.x)公开了一种用于冻干西林瓶的无底座式灯检机，包括机架系统、进料系统、西林瓶头部检查系统、主轴转塔系统、跟随拍照系统、出料系统及控制系统，由控制系统控制西林瓶头部检查系统、主轴转塔系统、跟随拍照系统及出料系统，被检测西林瓶从进瓶系统进料，经过西林瓶品头部检查系统对西林瓶的头部缺陷进行检测后，再传输到主轴转塔系统，并在主轴转塔系统内通过与跟随拍照系统的配合完成一系列项目的检测后，通过出瓶系统分别输出到不同的产品托盘内，其特征在于：进料系统、西林瓶头部检查系统、主轴转塔系统、跟随拍照系统及出料系统直接安装在机架系统的主底板上，跟随拍照系统与主底板固定连接，其中：主轴转塔系统仅包括一根中空结构的主轴，主轴通过套设其外的主轴装置支撑用轴承安装在主底板上，由主轴驱动装置驱动主轴绕自身轴线旋转，夹爪安装法兰设于主轴上，在主轴内设有驱动螺杆，驱动螺杆通过连接件与夹爪安装法兰连接，由驱动螺杆将夹爪安装法兰定位在不同的高度，在夹爪安装法兰上沿周向布置有机械式夹爪，由机械式夹爪夹持的西林瓶，夹爪驱动气缸推动机械式夹爪打开及关闭，夹爪旋转驱动电机通过传动皮带组件驱动机械式夹爪绕自身轴线旋转；跟随拍照系统包括固定在主底板上的视觉系统驱动电机装置，视觉系统驱动电机装置采用中空电机，该中空电机与主轴同轴布置，可移动支撑装置安装在视觉系统驱动电机装置上，由视觉系统驱动电机装置驱动可移动支撑装置做相对主轴旋转方向上的跟随摆动动作，在可移动支撑装置上至少设有视觉检测装置及照明系统；西林瓶头部检查系统包括在检测时定位于进料系统上方的西林瓶头部检测视觉系统，该西林瓶头部检测视觉系统至少包括支架，在支架的中部设有顶部相机，在顶部相机的下方设有环形光源，顶部相机的镜头在检测时透过环形光源的中部通孔正对位于其下方的西林瓶的瓶盖，至少三个侧相机以环形光源或顶部相机的轴线为中心周向布置，每个侧相机固定在各自的相机固定座上，相机固定座设于支架上，每个相机固定座由各自的测微头的测杆驱动上下移动以精确定位与其对应的侧相机的成像距离，在每个侧相机的下方均设有一个棱镜，在每个棱镜的对面均设有一个背光源，背光源发出的光源照射在西林瓶的头部后经由该背光源对面的棱镜折射入位于该棱镜上方的侧相机的感光器件从而成像。据信该发明的优点是：提供了一种降低检测工艺，机械结构简单，且能够对西林瓶进行全方位检测的灯检机。

因此，本领域技术人员迫切期待有一种对冻干粉针剂的可见异物进行事前、在线、全样本的质量监控的方法和/或装置、设备。

技术实现要素：

本发明目的在于提供一种冷冻干燥粉针剂的在线质量监控装置以及使用该冷冻干燥粉针剂的在线质量监控装置对冷冻干燥粉针剂进行在线质量监控的方法，特别是提供一种对冷冻干燥粉针剂的可见异物进行在线质量监控的装置以及使用这种装置对冷冻干燥粉针剂的可见异物进行在线质量监控的方法。已经出人意料的发现，本发明方法能够非常有效的对冷冻干燥粉针剂的可见异物检查项目进行事前、在线、全样本的质量监控。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种冷冻干燥粉针剂的在线质量监控装置，该装置用于对冷冻干燥粉针剂的可见异物进行检查，该装置设置于冷冻干燥粉针剂在灌装药液前和灌装药液后的联动生产线上，并且包括：

西林瓶传输带，用于将洗净并干燥的西林瓶传输通过灌药装置并接着进入后续的西林瓶加塞工序；

灌药装置，用于向联动生产线上连续传输过来的每列空西林瓶中灌装药液；

第一相机，设置于所述灌药装置之前，并且以自上向下的方向对联动生产线上连续通过的空西林瓶进行摄像；

第二相机，设置于所述灌药装置之后，并且以自上向下的方向对联动生产线上连续通过的已灌装药液的西林瓶进行摄像；

背光源，其包括两组，第一组设置于第一相机下的西林瓶传输带下方，第二组设置于第二相机下的西林瓶传输带下方，用于向通过相机下的西林瓶提供摄像用的光源；

计算机，用于采集和分析来自第一相机和第二相机的影像数据并对存在可见异物的西林瓶反馈剔除信号；

剔除机构，其接受计算机反馈的剔除信号并将存在可见异物的西林瓶剔除。

根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂的在线质量监控装置，其中所述西林瓶传输带在位于西林瓶下方的位置设置有一小孔，以使来自背光源的光进入西林瓶。通常来讲西林瓶传输带是用不锈钢材质制成或者是用聚甲醛加工而成，无法透光，因此设置该小孔是有必要的。

根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂的在线质量监控装置，其中所述西林瓶传输带在位于西林瓶下方的位置设置有小孔，以使来自背光源的光进入西林瓶，所述小孔的直径是与西林瓶瓶体的直径比为0.5～0.9：1。设置的小孔不宜过小亦不宜过大，太小不足以透过足量的光，太大时会影响西林瓶直立时的稳定性。已经出人意料的发现，无论如何，小孔的直径小于0.3倍的西林瓶瓶体的直径时，都会造成观测结果不稳定，而当小孔的直径大于等于0.4倍特别是大于等于0.5倍的西林瓶瓶体的直径时不曾见有这种问题。

根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂的在线质量监控装置，其中所述西林瓶传输带在位于西林瓶下方的位置设置有小孔，以使来自背光源的光进入西林瓶，所述小孔的直径是与西林瓶瓶体的直径比为0.6～0.9：1。

根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂的在线质量监控装置，其中所述西林瓶传输带在位于西林瓶下方的位置设置有小孔，以使来自背光源的光进入西林瓶，所述小孔的直径是与西林瓶瓶体的直径比为0.7～0.9：1。

根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂的在线质量监控装置，其中所述西林瓶传输带连续提供一列西林瓶进入灌药装置以进行药液灌装并在灌装前后对西林瓶进行可见异物检查。此时，第一相机和第二相机分别只要设置一台相机即可。

根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂的在线质量监控装置，其中所述西林瓶传输带连续同步提供两列西林瓶进入灌药装置以进行药液灌装并在灌装前后对西林瓶进行可见异物检查。此时，第一相机和第二相机分别需要设置两台相机，如本发明图所示。西林瓶传输带连续同步提供西林瓶的列数与相机的设置数量与此类推。

根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂的在线质量监控装置，其中所述西林瓶传输带连续同步提供2～4列西林瓶进入灌药装置以进行药液灌装并在灌装前后对西林瓶进行可见异物检查。在生产上，西林瓶传输带连续同步提供2～4列西林瓶进入灌药装置以进行药液灌装是可行的，尽管通常来讲连续同步提供两列西林瓶进入灌药装置是优选的。

根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂的在线质量监控装置，其中所述西林瓶传输带传输西林瓶的方向与所述剔除机构将西林瓶剔除的方向垂直。这样剔除机构将西林瓶剔除时不会影响西林瓶传输带上前、后运行的正常西林瓶。当然，当西林瓶传输带连续同步提供两列西林瓶进入灌药装置位置时，剔除方向以向两列西林瓶的外侧剔除为优选，这样就不会影响同步传输的另一个西林瓶。如图2所示是本发明在线质量监控装置部分机构截面示意图，其中粗黑箭头指向绘图纸张的后面并表示西林瓶传输带传输西林瓶的方向，而双向箭头表示剔除机构的运行方向，表明西林瓶当需要被剔除时向该图的右侧方向剔除，在此情况下，当安排西林瓶传输带连续同步提供两列西林瓶进入灌药装置位置时，同一运行位置的另一相机在图2中相机的左侧。这样，就可以实现当需要剔除某个西林瓶时不会影响运行中的其它西林瓶。

根据本发明第一方面任一实施方案的冷冻干燥粉针剂的在线质量监控装置，其中所述灌药装置能够同时向联动生产线上连续传输过来的每列2～20个空西林瓶进行药液灌装。例如同时向联动生产线上连续传输过来的每列5～15个空西林瓶进行药液灌装。与西林瓶传输带连续同步提供2～4列西林瓶进入灌药装置以进行药液灌装一样，这种同时灌装若干西林瓶的方式都是目前冷冻干燥粉针剂生产线上非常成熟的设计，并且有利于提高生产效率。另外，本发明在线质量监控装置之前西林瓶清洗、干燥以及排列传输到第一相机工位之前的设计，以及本发明在线质量监控装置之后即已经灌装药液的西林瓶在传输出第二相机工位之后的设计，都是目前冷冻干燥粉针剂生产线上非常成熟的设计。

在本发明中，在药液灌装前、后进行可见异物的监控，将相机设置于西林瓶上方进行摄像比之于从西林瓶侧面摄像是更有利的，原因在于，通常来讲，例如玻屑、毛发、纤维等可见异物在此工位的西林瓶中通常会落入瓶子的底部，有利于相机抓捕到。

术语“可见异物”在本领域中具有公知的含义，例如《中国药典》2015年版四部第“0904可见异物检查法”节中所定义的，例如其包括：金属屑、玻璃屑、长度超过2mm的纤维、最大粒径超过2mm的块状物，这些可见异物均可以在空瓶中观察到，在灌装了药液的西林瓶中，有时还可以观察到静置一定时间后轻轻旋转时肉眼可见的烟雾状微粒沉积物、无法计数的微粒群或摇不散的沉淀，以及在规定时间内较难计数的蛋白质絮状物等。在本发明中，只要观察到装药或未装药的西林瓶中存在上述可见异物，则可通过计算机发出剔除信号指令并将其剔除。

进一步的本发明第二方面提供了对冷冻干燥粉针剂进行在线质量监控的方法，该方法使用在线质量监控装置对冷冻干燥粉针剂的可见异物进行检查，所述在线质量监控装置设置于冷冻干燥粉针剂在灌装药液前和灌装药液后的联动生产线上，并且包括：

西林瓶传输带，用于将洗净并干燥的西林瓶传输通过灌药装置并接着进入后续的西林瓶加塞工序；

灌药装置，用于向联动生产线上连续传输过来的每列空西林瓶中灌装药液；

第一相机，设置于所述灌药装置之前，并且以自上向下的方向对联动生产线上连续通过的空西林瓶进行摄像；

第二相机，设置于所述灌药装置之后，并且以自上向下的方向对联动生产线上连续通过的已灌装药液的西林瓶进行摄像；

背光源，其包括两组，第一组设置于第一相机下的西林瓶传输带下方，第二组设置于第二相机下的西林瓶传输带下方，用于向通过相机下的西林瓶提供摄像用的光源；

计算机，用于采集和分析来自第一相机和第二相机的影像数据并对存在可见异物的西林瓶反馈剔除信号；

剔除机构，其接受计算机反馈的剔除信号并将存在可见异物的西林瓶剔除；

该方法包括如下步骤：

(a)将洗净并干燥的西林瓶经西林瓶传输带传输前往灌药装置进行灌装药液并接着进入后续的西林瓶加塞工序；

(b)在西林瓶到达灌药装置之前，经过第一相机位置，该第一相机以自上向下的方向对通过的空西林瓶进行摄像，计算机采集和分析来自第一相机的影像数据并判断所述空西林瓶中是否存在可见异物，若存在可见异物，则计算机向剔除机构反馈剔除信号以将该存在可见异物的西林瓶剔除，若不存在可见异物则放行该空西林瓶；

(c)不存在可见异物的空西林瓶继续行进到灌药装置工位，此工位向传输过来的空西林瓶中灌装药液；

(d)灌装药液的西林瓶继续前行经过第二相机位置，该第二相机以自上向下的方向对通过的灌装了药液的西林瓶进行摄像，计算机采集和分析来自第二相机的影像数据并判断所述西林瓶中是否存在可见异物，若存在可见异物，则计算机向剔除机构反馈剔除信号以将该存在可见异物的西林瓶剔除，若不存在可见异物则放行该空西林瓶；

(e)灌装了药液的西林瓶经过药液灌装前、后两次对其中的可见异物进行监控并显示合格后，进入后续工艺，以完成本在线质量监控。

根据本发明第二方面任一实施方案的对冷冻干燥粉针剂进行在线质量监控的方法，所述在线质量监控装置中，所述西林瓶传输带在位于西林瓶下方的位置设置有一小孔，以使来自背光源的光进入西林瓶。通常来讲西林瓶传输带是用不锈钢材质制成，无法透光，因此设置该小孔是有必要的。

根据本发明第二方面任一实施方案的对冷冻干燥粉针剂进行在线质量监控的方法，所述在线质量监控装置中，所述西林瓶传输带在位于西林瓶下方的位置设置有小孔，以使来自背光源的光进入西林瓶，所述小孔的直径是与西林瓶瓶体的直径比为0.5～0.9：1。设置的小孔不宜过小亦不宜过大，太小不足以透过足量的光，太大时会影响西林瓶直立时的稳定性。

根据本发明第二方面任一实施方案的对冷冻干燥粉针剂进行在线质量监控的方法，所述在线质量监控装置中，所述西林瓶传输带在位于西林瓶下方的位置设置有小孔，以使来自背光源的光进入西林瓶，所述小孔的直径是与西林瓶瓶体的直径比为0.6～0.9：1。

根据本发明第二方面任一实施方案的对冷冻干燥粉针剂进行在线质量监控的方法，所述在线质量监控装置中，所述西林瓶传输带在位于西林瓶下方的位置设置有小孔，以使来自背光源的光进入西林瓶，所述小孔的直径是与西林瓶瓶体的直径比为0.7～0.9：1。

根据本发明第二方面任一实施方案的对冷冻干燥粉针剂进行在线质量监控的方法，所述在线质量监控装置中，所述西林瓶传输带连续提供一列西林瓶进入灌药装置以进行药液灌装并在灌装前后对西林瓶进行可见异物检查。此时，第一相机和第二相机分别只要设置一台相机即可。

根据本发明第二方面任一实施方案的对冷冻干燥粉针剂进行在线质量监控的方法，所述在线质量监控装置中，所述西林瓶传输带连续同步提供两列西林瓶进入灌药装置以进行药液灌装并在灌装前后对西林瓶进行可见异物检查。此时，第一相机和第二相机分别需要设置两台相机，如本发明图1所示。西林瓶传输带连续同步提供西林瓶的列数与相机的设置数量与此类推。

根据本发明第二方面任一实施方案的对冷冻干燥粉针剂进行在线质量监控的方法，所述在线质量监控装置中，所述西林瓶传输带连续同步提供2～4列西林瓶进入灌药装置以进行药液灌装并在灌装前后对西林瓶进行可见异物检查。在生产上，西林瓶传输带连续同步提供2～4列西林瓶进入灌药装置以进行药液灌装是可行的，尽管通常来讲连续同步提供两列西林瓶进入灌药装置是优选的。

根据本发明第二方面任一实施方案的对冷冻干燥粉针剂进行在线质量监控的方法，所述在线质量监控装置中，所述西林瓶传输带传输西林瓶的方向与所述剔除机构将西林瓶剔除的方向垂直。这样剔除机构将西林瓶剔除时不会影响西林瓶传输带上前、后运行的正常西林瓶。当然，当西林瓶传输带连续同步提供两列西林瓶进入灌药装置位置时，剔除方向以向两列西林瓶的外侧剔除为优选，这样就不会影响同步传输的另一个西林瓶。如图2所示是本发明在线质量监控装置部分机构截面示意图，其中粗黑箭头指向绘图纸张的后面并表示西林瓶传输带传输西林瓶的方向，而双向箭头表示剔除机构的运行方向，表明西林瓶当需要被剔除时向该图的右侧方向剔除，在此情况下，当安排西林瓶传输带连续同步提供两列西林瓶进入灌药装置位置时，同一运行位置的另一相机在图2中相机的左侧。这样，就可以实现当需要剔除某个西林瓶时不会影响运行中的其它西林瓶。

根据本发明第二方面任一实施方案的对冷冻干燥粉针剂进行在线质量监控的方法，所述在线质量监控装置中，所述灌药装置能够同时向联动生产线上连续传输过来的每列2～20个空西林瓶进行药液灌装。例如同时向联动生产线上连续传输过来的每列5～15个空西林瓶进行药液灌装。与西林瓶传输带连续同步提供2～4列西林瓶进入灌药装置以进行药液灌装一样，这种同时灌装若干西林瓶的方式都是目前冷冻干燥粉针剂生产线上非常成熟的设计，并且有利于提高生产效率。另外，本发明在线质量监控装置之前西林瓶清洗、干燥以及排列传输到第一相机工位之前的设计，以及本发明在线质量监控装置之后即已经灌装药液的西林瓶在传输出第二相机工位之后的设计，都是目前冷冻干燥粉针剂生产线上非常成熟的设计。

本申请任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本申请所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本申请不一致时，以本申请的表述为准。此外，本申请使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本申请仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本申请所表述的含义为准。

通过本发明方法，可以获得以下任一方面或者多个方面的有益效果：

1、有效避免了人工灯检、全自动灯检机无法检出冻干粉内包裹的不可见异物的问题，提高了产品的质量，同时有效减少药品生产企业的此类问题的投诉，减少企业开支，提升企业信誉。

2、检测速度0-600瓶/分钟可调，匹配生产速度，在线检测，缩短产品生产周期。

3、能够有效地对冷冻干燥粉针剂中可能存在或引入的可见异物进行检测以监控产品的质量。

4、能够对冻干粉针剂的可见异物进行事前、在线、全样本的质量监控。

附图说明

图1描绘了本发明冻干燥粉针剂的在线质量监控装置一个实施方案在组装状态下的示意图。

图2描绘了本发明冻干燥粉针剂的在线质量监控装置一个实施方案的部分机构截面示意图。

图3是对西林瓶可见异物进行在线监控的检测流程图。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

下面参照附图详细描述本发明的各种实施方案。

图1描绘了本发明冻干燥粉针剂的在线质量监控装置一个实施方案在组装状态下的示意图。图2描绘了本发明冻干燥粉针剂的在线质量监控装置一个实施方案的部分机构截面示意图。

如图1所示，该装置用于对冷冻干燥粉针剂的可见异物进行检查，该装置设置于冷冻干燥粉针剂在灌装药液前和灌装药液后的联动生产线上，并且包括：

西林瓶传输带1，用于将洗净并干燥的西林瓶7传输通过灌药装置3并接着进入后续的西林瓶加塞工序；

灌药装置3，用于向联动生产线上连续传输过来的每列空西林瓶7中灌装药液；

第一相机2，设置于所述灌药装置3之前，并且以自上向下的方向对联动生产线上连续通过的空西林瓶7进行摄像；

第二相机4，设置于所述灌药装置3之后，并且以自上向下的方向对联动生产线上连续通过的已灌装药液的西林瓶7进行摄像；

背光源6，其包括两组，第一组设置于第一相机2下的西林瓶传输带1下方，第二组设置于第二相机4下的西林瓶传输带1下方，用于向通过相机下的西林瓶7提供摄像用的光源；

计算机5，用于采集和分析来自第一相机2和第二相机4的影像数据并对存在可见异物的西林瓶反馈剔除信号；

剔除机构8，其接受计算机5反馈的剔除信号并将存在可见异物的西林瓶剔除。

上述各种机构或装置可以容易的在固定于原有的或新设立的立柱上，例如图1中用于固定相机和背光源等部件的立柱。

在本发明冷冻干燥粉针剂的在线质量监控装置的一个实施方案中，其中所述西林瓶传输带1在位于西林瓶7下方的位置设置有一小孔10，以使来自背光源6的光进入西林瓶7。通常来讲西林瓶传输带1是用不锈钢材质制成，无法透光，因此设置该小孔10是有必要的。

在本发明冷冻干燥粉针剂的在线质量监控装置的一个实施方案中，其中所述西林瓶传输带1在位于西林瓶7下方的位置设置有小孔10，以使来自背光源6的光进入西林瓶7，所述小孔10的直径是与西林瓶瓶体的直径比为0.5～0.9：1。设置的小孔10不宜过小亦不宜过大，太小不足以透过足量的光，太大时会影响西林瓶直立时的稳定性。

在本发明冷冻干燥粉针剂的在线质量监控装置的一个实施方案中，其中所述西林瓶传输带1在位于西林瓶7下方的位置设置有小孔10，以使来自背光源6的光进入西林瓶7，所述小孔10的直径是与西林瓶瓶体的直径比为0.6～0.9：1。

在本发明冷冻干燥粉针剂的在线质量监控装置的一个实施方案中，其中所述西林瓶传输带1在位于西林瓶7下方的位置设置有小孔10，以使来自背光源6的光进入西林瓶7，所述小孔10的直径是与西林瓶瓶体的直径比为0.7～0.9：1。

在本发明冷冻干燥粉针剂的在线质量监控装置的一个实施方案中，其中所述西林瓶传输带1连续提供一列西林瓶进入灌药装置3以进行药液灌装并在灌装前后对西林瓶进行可见异物检查。此时，第一相机2和第二相机4分别只要设置一台相机即可。

在本发明冷冻干燥粉针剂的在线质量监控装置的一个实施方案中，其中所述西林瓶传输带1连续同步提供两列西林瓶进入灌药装置3以进行药液灌装并在灌装前后对西林瓶进行可见异物检查。此时，第一相机2和第二相机4分别需要设置两台相机，如本发明图1所示。西林瓶传输带1连续同步提供西林瓶的列数与相机的设置数量与此类推。

在本发明冷冻干燥粉针剂的在线质量监控装置的一个实施方案中，其中所述西林瓶传输带1连续同步提供2～4列西林瓶进入灌药装置3以进行药液灌装并在灌装前后对西林瓶进行可见异物检查。在生产上，西林瓶传输带1连续同步提供2～4列西林瓶进入灌药装置3以进行药液灌装是可行的，尽管通常来讲连续同步提供两列西林瓶进入灌药装置是优选的。

在本发明冷冻干燥粉针剂的在线质量监控装置的一个实施方案中，其中所述西林瓶传输带1传输西林瓶7的方向与所述剔除机构8将西林瓶7剔除的方向垂直。这样剔除机构8将西林瓶7剔除时不会影响西林瓶传输带1上前、后运行的正常西林瓶。当然，当西林瓶传输带1连续同步提供两列西林瓶进入灌药装置3位置时，剔除方向以向两列西林瓶的外侧剔除为优选，这样就不会影响同步传输的另一个西林瓶。如图2所示是本发明在线质量监控装置部分机构截面示意图，其中粗黑箭头指向绘图纸张的后面并表示西林瓶传输带1传输西林瓶7的方向，而双向箭头表示剔除机构8的运行方向，表明西林瓶7当需要被剔除时向该图的右侧方向剔除，在此情况下，当安排西林瓶传输带1连续同步提供两列西林瓶进入灌药装置3位置时，同一运行位置的另一相机在图2中相机的左侧。这样，就可以实现当需要剔除某个西林瓶时不会影响运行中的其它西林瓶。

在本发明冷冻干燥粉针剂的在线质量监控装置的一个实施方案中，其中所述灌药装置3能够同时向联动生产线上连续传输过来的每列2～20个空西林瓶7进行药液灌装。例如同时向联动生产线上连续传输过来的每列5～15个空西林瓶7进行药液灌装。与西林瓶传输带1连续同步提供2～4列西林瓶进入灌药装置3以进行药液灌装一样，这种同时灌装若干西林瓶的方式都是目前冷冻干燥粉针剂生产线上非常成熟的设计，并且有利于提高生产效率。另外，本发明在线质量监控装置之前西林瓶清洗、干燥以及排列传输到第一相机2工位之前的设计，以及本发明在线质量监控装置之后即已经灌装药液的西林瓶在传输出第二相机4工位之后的设计，都是目前冷冻干燥粉针剂生产线上非常成熟的设计。

在本发明中，在药液灌装前、后进行可见异物的监控，将相机设置于西林瓶上方进行摄像比之于从西林瓶侧面摄像是更有利的，原因在于，通常来讲，例如玻屑、毛发、纤维等可见异物在此工位的西林瓶中通常会落入瓶子的底部，有利于相机抓捕到。

术语“可见异物”在本领域中具有公知的含义，例如《中国药典》2015年版四部第“0904可见异物检查法”节中所定义的，例如其包括：金属屑、玻璃屑、长度超过2mm的纤维、最大粒径超过2mm的块状物，这些可见异物均可以在空瓶中观察到，在灌装了药液的西林瓶中，有时还可以观察到静置一定时间后轻轻旋转时肉眼可见的烟雾状微粒沉积物、无法计数的微粒群或摇不散的沉淀，以及在规定时间内较难计数的蛋白质絮状物等。在本发明中，只要观察到装药或未装药的西林瓶中存在上述可见异物，则可通过计算机发出剔除信号指令并将共剔除。

下面结合图1和图2描绘本发明对冷冻干燥粉针剂进行在线质量监控的装置的使用方式。使用本发明在线质量监控装置对冷冻干燥粉针剂的可见异物进行检查，所述在线质量监控装置设置于冷冻干燥粉针剂在灌装药液前和灌装药液后的联动生产线上，并且包括：

西林瓶传输带1，用于将洗净并干燥的西林瓶7传输通过灌药装置3并接着进入后续的西林瓶加塞工序；

灌药装置3，用于向联动生产线上连续传输过来的每列空西林瓶7中灌装药液；

第一相机2，设置于所述灌药装置3之前，并且以自上向下的方向对联动生产线上连续通过的空西林瓶7进行摄像；

第二相机4，设置于所述灌药装置3之后，并且以自上向下的方向对联动生产线上连续通过的已灌装药液的西林瓶7进行摄像；

背光源6，其包括两组，第一组设置于第一相机2下的西林瓶传输带1下方，第二组设置于第二相机4下的西林瓶传输带1下方，用于向通过相机下的西林瓶7提供摄像用的光源；

计算机5，用于采集和分析来自第一相机2和第二相机4的影像数据并对存在可见异物的西林瓶反馈剔除信号；

剔除机构8，其接受计算机5反馈的剔除信号并将存在可见异物的西林瓶剔除；

该方法包括如下步骤：

(a)将洗净并干燥的西林瓶7经西林瓶传输带1传输前往灌药装置3进行灌装药液并接着进入后续的西林瓶加塞工序；

(b)在西林瓶7到达灌药装置3之前，经过第一相机2位置，该第一相机2以自上向下的方向对通过的空西林瓶7进行摄像，计算机5采集和分析来自第一相机2的影像数据并判断所述空西林瓶7中是否存在可见异物，若存在可见异物，则计算机5向剔除机构8反馈剔除信号以将该存在可见异物的西林瓶剔除，若不存在可见异物则放行该空西林瓶；

(c)不存在可见异物的空西林瓶7继续行进到灌药装置3工位，此工位向传输过来的空西林瓶7中灌装药液；

(d)灌装药液的西林瓶继续前行经过第二相机4位置，该第二相机4以自上向下的方向对通过的灌装了药液的西林瓶7进行摄像，计算机5采集和分析来自第二相机4的影像数据并判断所述西林瓶7中是否存在可见异物，若存在可见异物，则计算机5向剔除机构8反馈剔除信号以将该存在可见异物的西林瓶剔除，若不存在可见异物则放行该空西林瓶；

(e)灌装了药液的西林瓶7经过药液灌装前、后两次对其中的可见异物进行监控并显示合格后，进入后续工艺，以完成本在线质量监控。

在本发明对冷冻干燥粉针剂进行在线质量监控的方法的一个实施方案中，所述在线质量监控装置中，所述西林瓶传输带1在位于西林瓶7下方的位置设置有一小孔10，以使来自背光源6的光进入西林瓶7。通常来讲西林瓶传输带1是用不锈钢材质制成，无法透光，因此设置该小孔10是有必要的。

在本发明对冷冻干燥粉针剂进行在线质量监控的方法的一个实施方案中，所述在线质量监控装置中，所述西林瓶传输带1在位于西林瓶7下方的位置设置有小孔10，以使来自背光源6的光进入西林瓶7，所述小孔10的直径是与西林瓶瓶体的直径比为0.5～0.9：1。设置的小孔10不宜过小亦不宜过大，太小不足以透过足量的光，太大时会影响西林瓶直立时的稳定性。

在本发明对冷冻干燥粉针剂进行在线质量监控的方法的一个实施方案中，所述在线质量监控装置中，所述西林瓶传输带1在位于西林瓶7下方的位置设置有小孔10，以使来自背光源6的光进入西林瓶7，所述小孔10的直径是与西林瓶瓶体的直径比为0.6～0.9：1。

在本发明对冷冻干燥粉针剂进行在线质量监控的方法的一个实施方案中，所述在线质量监控装置中，所述西林瓶传输带1在位于西林瓶7下方的位置设置有小孔10，以使来自背光源6的光进入西林瓶7，所述小孔10的直径是与西林瓶瓶体的直径比为0.7～0.9：1。

在本发明对冷冻干燥粉针剂进行在线质量监控的方法的一个实施方案中，所述在线质量监控装置中，所述西林瓶传输带1连续提供一列西林瓶进入灌药装置3以进行药液灌装并在灌装前后对西林瓶进行可见异物检查。此时，第一相机2和第二相机4分别只要设置一台相机即可。

在本发明对冷冻干燥粉针剂进行在线质量监控的方法的一个实施方案中，所述在线质量监控装置中，所述西林瓶传输带1连续同步提供两列西林瓶进入灌药装置3以进行药液灌装并在灌装前后对西林瓶进行可见异物检查。此时，第一相机2和第二相机4分别需要设置两台相机，如本发明图1所示。西林瓶传输带1连续同步提供西林瓶的列数与相机的设置数量与此类推。

在本发明对冷冻干燥粉针剂进行在线质量监控的方法的一个实施方案中，所述在线质量监控装置中，所述西林瓶传输带1连续同步提供2～4列西林瓶进入灌药装置3以进行药液灌装并在灌装前后对西林瓶进行可见异物检查。在生产上，西林瓶传输带1连续同步提供2～4列西林瓶进入灌药装置3以进行药液灌装是可行的，尽管通常来讲连续同步提供两列西林瓶进入灌药装置是优选的。

在本发明对冷冻干燥粉针剂进行在线质量监控的方法的一个实施方案中，所述在线质量监控装置中，所述西林瓶传输带1传输西林瓶7的方向与所述剔除机构8将西林瓶7剔除的方向垂直。这样剔除机构8将西林瓶7剔除时不会影响西林瓶传输带1上前、后运行的正常西林瓶。当然，当西林瓶传输带1连续同步提供两列西林瓶进入灌药装置3位置时，剔除方向以向两列西林瓶的外侧剔除为优选，这样就不会影响同步传输的另一个西林瓶。如图2所示是本发明在线质量监控装置部分机构截面示意图，其中粗黑箭头指向绘图纸张的后面并表示西林瓶传输带1传输西林瓶7的方向，而双向箭头表示剔除机构8的运行方向，表明西林瓶7当需要被剔除时向该图的右侧方向剔除，在此情况下，当安排西林瓶传输带1连续同步提供两列西林瓶进入灌药装置3位置时，同一运行位置的另一相机在图2中相机的左侧。这样，就可以实现当需要剔除某个西林瓶时不会影响运行中的其它西林瓶。

在本发明对冷冻干燥粉针剂进行在线质量监控的方法的一个实施方案中，所述在线质量监控装置中，所述灌药装置3能够同时向联动生产线上连续传输过来的每列2～20个空西林瓶7进行药液灌装。例如同时向联动生产线上连续传输过来的每列5～15个空西林瓶7进行药液灌装。与西林瓶传输带1连续同步提供2～4列西林瓶进入灌药装置3以进行药液灌装一样，这种同时灌装若干西林瓶的方式都是目前冷冻干燥粉针剂生产线上非常成熟的设计，并且有利于提高生产效率。另外，本发明在线质量监控装置之前西林瓶清洗、干燥以及排列传输到第一相机2工位之前的设计，以及本发明在线质量监控装置之后即已经灌装药液的西林瓶在传输出第二相机4工位之后的设计，都是目前冷冻干燥粉针剂生产线上非常成熟的设计。

另外，为了更详细的描述本发明方法在对西林瓶进行摄像并分析其中否存在可见异物进而作出是否剔除所判断的西林瓶的整个程序，本申请提供了图3关于对西林瓶可见异物进行在线监控的检测流程图。图3中显示，当西林瓶到达相机下方时，光电触发，相机采图、光源频闪，计算机中的检测软件分析图片，并对西林瓶判断是否合格，如果不合格则剔除该瓶子并等待下一个瓶子，如果合格则合格的瓶子进行后续工位，相机等待下一个瓶子，相机随时接受来自计算机关于是否停检的指令，如是，则停检，否则继续进行检测。该检测流程图适用于第一相机和第二相机。进一步的，在本发明方法中，第一相机对于空西林瓶中的可见异物可以容易且准确的检测，例如本发明人在对十万个以上的西林瓶进行可见异物的检测时未曾出现假阳性或者假阴性的结果。但是，在对第二相机对于灌装了无色透明药液的西林瓶中的可见异物进行可见异物检查时，却经常出现假阳性结果，对一万个以上的装药西林瓶进行可见异物检查时假阳性机率高达百分之二十三以上，此时对这些呈现假阳性结果的装药西林瓶取出用药典方法进行检测时，发现并不存在符合药典定义的可见异物。本发明人已经出人意料的发现，如图2所示，当在第二相机4位置，位于西林瓶传输带1下方与背光源6上方之间设置一块玻璃平凸透镜9且凸面朝下，凸面的直径是西林瓶传输带1上的小孔10直径的一点五至二点五倍，且该玻璃平凸透镜的焦距为十五至三十厘米例如焦距为十五至二十五厘米时，发现在对十万个以上的西林瓶进行可见异物的检测时未曾出现假阳性或者假阴性的结果。这种现象是现有技术从未曾教导的。因此，在本发明任一方面的任意一个实施方案中，在第二相机4位置，位于西林瓶传输带1下方与背光源6上方之间设置一块玻璃平凸透镜9且凸面朝下，凸面的直径是西林瓶传输带1上的小孔10直径的一点五至二点五倍，且该玻璃平凸透镜的焦距为十五至三十厘米例如焦距为十五至二十五厘米。在本领域中，冻干粉针制剂中对可见异物的控制，一直是困扰生产者、管理者的难题。粉针制剂中常见的可见异物主要有玻屑、毛发、纤维等，是影响产品质量的重大隐患。目前的检测方法分为人工灯检、和大型视觉自动灯检机检测，人工灯检效率低、易受个体的标准影响不可控，导致检测质量差；自动灯检机，受限于粉针剂特定的冻型，对冻干结束后包裹住的异物无法检测，也存在一定的风险。本发明提供了一种全新的自动检测方案，来检测玻璃瓶内的可见异物，采用机器视觉原理，在洗瓶之后的灌装线上增加相应的两次检测的工位，对空西林瓶以及包含液体的的西林瓶在冻干之前进行实时在线检测，并对检测出来的缺陷样品进行自动踢除，从而排除后期冻干成粉后存留不可见异物的风险，保证药品质量和用药安全。

可见，本发明采用机器视觉原理，自动剔除缺陷样品，设计速度可达600瓶/分钟，且不间断检测，检测效率高。在灌装生产线同时不影响药品质量的前提下，能够实时的对瓶内可见异物进行检测，有效提升检出率，避免后期冻干成粉后造成的异物被包裹而不可见的风险。使用本发明方法，玻屑、毛发、纤维缺陷都可检出，检测异物范围广。本发明系统结构紧凑，采用模块化设计，可适应不同的灌装线。本发明根据机器视觉原理，采用高速工业摄像相机，对灌装线上的玻璃瓶内采集序列图像，并将图像传回工业计算机，经过检测软件对实时图像进行数字图像处理和分析，判断出当前瓶子内是否包含可见异物，若判断出可见异物，则由计算机控制发出踢废动作指令，随后踢废气缸采取相应的动作，将检测到含有异物的瓶子剔除掉，合格品则通过传送带进入到下一道工序。

本发明检测方案包含两个检测工位：灌装前、罐装后，每个检测工位均可配置一个、两个、或更多个(数量取决于灌装玻璃瓶的列数)工业相机固定在瓶子上方，相机从瓶口到瓶底方向拍摄，瓶底的下方分别配置一个白色光源，从瓶底到相机方向照射，如图2所示。药液罐装前，瓶体内无任何液体，相机采集到序列图像后，可对瓶底内的玻璃屑、纤维、毛发异物进行软件检测，判断是否合格；药液罐装后，瓶体内被灌入的定量的液体，纤维、毛发异物会漂浮在液面上，同时沉积在瓶底的玻璃屑等密度大的异物也能拍摄到，并通过检测软件判断是否合格。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”“内”、“外”、“顺时针”、“逆时针”、“轴向”、“径向”、“周向”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。

此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

在本发明中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。

在本发明中，除非另有明确的规定和限定，第一特征在第二特征“上”或“下”可以是第一和第二特征直接接触，或第一和第二特征通过中间媒介间接接触。而且，第一特征在第二特征“之上”、“上方”和“上面”可是第一特征在第二特征正上方或斜上方，或仅仅表示第一特征水平高度高于第二特征。第一特征在第二特征“之下”、“下方”和“下面”可以是第一特征在第二特征正下方或斜下方，或仅仅表示第一特征水平高度小于第二特征。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。