一种酰胺的电化学氧化合成方法及其应用与流程

本发明属于电化学有机合成技术领域，具体涉及一种酰胺的电化学氧化合成方法及其应用。

背景技术：

酰胺键不仅是很多天然产物(如：多肽、蛋白质和甲壳素)的主要骨架结构的组成部分，而且在很多有机化合物(如：催化剂、药物、农用化学品和有机功能材料)中也是非常重要的官能团之一。2006年的调查发现在三分之二的候选药物中存在酰胺键；2016年处方药物销售量前200的药物中，有24％的药物结构中含有酰胺键。酰胺键在很多高销量的药物中是关键的结构，如：芬太尼、阿立哌唑、伊马替尼、利多卡因、安必恩和来那度胺，结构式如图2所示。

在最近十年里，硫代羧酸作为酰基源在温和条件下合成酰胺吸引了越来越多的有机化学家的兴趣。到目前为止，已开发出了两种主要的方式来活化硫代羧酸以合成酰胺化合物，如图3所示：第一种是将硫代羧酸先与一些活化试剂如sanger试剂、mukaiyama试剂、有机异氰化物、铜试剂和亚硝基有机物来形成活性的含硫中间体，这些中间体能够与胺反应生成酰胺(图3a)；另一种方法是先把硫代羧酸转化为二硫化物，这种二硫化物能够被亲核加成然后消除生成酰胺，有几个课题组报道了将硫代羧酸转化为二硫化物的方法：gopi课题组用硫酸铜作为偶联试剂催化硫代羧酸生成二硫化物；tan课题组用三联吡啶氯化钌光催化氧化硫代羧酸钾生成二硫化物；biswas课题组用硫化镉纳米粒子作为非均相光催化剂，把硫代羧酸氧化成二硫化物(图3b)。尽管这些已报道的策略相当有效，但是这些策略仍然有一些不足之处，如：很多活化试剂有毒且需要化学计量的量，有的需要金属，有的需要昂贵的催化剂。

因此，非常有必要发展更加可持续和绿色的用硫代羧酸合成酰胺的方法，以避免催化剂和有毒试剂的使用。

技术实现要素：

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种酰胺的电化学氧化合成方法；本发明的目的之二在于提供一种酰胺的电化学氧化合成方法在药物合成中制备酰胺类药物的应用。

为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

1、一种酰胺的电化学氧化合成方法，所述合成方法的反应通式如下：

所述反应物i为硫代羧酸或者硫代羧酸盐，所述反应物ii为伯胺、仲胺，其中，r¹为链状烷基、环烷基或者苯基及其衍生物，r²为h、烷基或者苯基及其衍生物，r³为h、烷基或者苯基及其衍生物。

进一步，所述合成方法包括以下步骤：

1)电化学氧化：首先将反应物i与反应物ii加入反应器中，加入电解质、有机溶剂和搅拌子，其次在反应器中安装上两个铂片电极分别作为阴极和阳极，通电流进行电化学氧化反应；

2)洗涤干燥：将步骤1)中反应结束后反应器中的混合物进行过滤，取滤液依次用饱和nahco3溶液、饱和食盐水以及纯水进行洗涤萃取，将洗涤萃取后的有机相用干燥剂干燥后进行旋转蒸发浓缩，得到粗产物；

3)酰胺化合物提纯：将粗产物经过柱层析进行纯化，得到酰胺iii。

进一步，所述有机溶剂包含乙腈、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃或者乙酸乙酯中的任意一种。

进一步，所述电解质包含四丁基四氟硼酸铵、四丁基六氟磷酸铵、四丁基对甲苯磺酸铵、四丁基乙酸铵、高氯酸锂或者四氟硼酸钠中的任意一种。

进一步，所述铂片的规格为1.0cm×1.0cm，所述电流为1.0～12.0ma。

进一步，所述电解质的浓度为0.1mol/l。

进一步，所述电化学氧化反应的反应时间为12～24h。

进一步，所述干燥剂为无水硫酸钠。

进一步，所述柱层析的洗脱剂为体积比为2～10:1的石油醚与乙酸乙酯组成的混合溶剂。

2、一种酰胺的电化学氧化合成方法在药物合成中制备酰胺类药物的应用。

本发明的有益效果在于：本发明提供的一种酰胺的电化学氧化合成方法，首先通过电解池中的阳极将硫代羧酸或者硫代羧酸盐氧化形成自由基中间体，然后两个自由基中间体进行偶联形成关键的中间体二硫化合物，二硫化合物再与另一反应物胺发生亲核加成-消除反应生成酰胺化合物。本发明的合成方法不需要任何催化剂，并且反应条件温和，副产物少，有利于酰胺化合物的合成以及纯化，得到高收率的酰胺化合物，在药物合成中制备酰胺类药物具有广泛的应用。

附图说明

为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图：

图1为本发明一种酰胺的电化学氧化合成方法的反应通式图；

图2为具有酰胺键的高销量药物结构图；

图3为常规酰胺化合物反应原理图；

图4为本发明实施例1中反应物的循环伏安法检测图；

图5为本发明一种酰胺的电化学氧化合成方法的反应机理图。

具体实施方式

下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。

实施例1

不同电介质对电化学氧化合成酰胺的影响：

反应通式如图1所示：

(1)电化学氧化：首先将1mmol的硫代乙酸钾与0.5mmol苯胺加入反应试管中，加入0.50mmol的四丁基四氟硼酸铵作电解质、5.0ml的乙腈为溶剂和搅拌子，在反应试管中安装两个1.0cm×1.0cm的铂片电极分别作为阴极和阳极，通1.0ma的电流后进行反应24h；

(2)洗涤干燥：将反应结束后的混合物进行过滤，取滤液依次用饱和nahco3溶液、饱和食盐水以及纯水进行洗涤萃取，将洗涤萃取后的有机相用无水硫酸钠进行干燥后旋转蒸发，得到粗产物；

(3)酰胺化合物提纯：将粗产物经过柱层析进行纯化，洗脱剂为体积比为2:1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂，得到酰胺产物iii1，收率为63％，结构式如下：

以同样的技术方案，反应体系中不加电解质时未有酰胺产物iii1，即酰胺化合物的收率为0％；而分别用四丁基六氟磷酸铵、四丁基对甲苯磺酸铵、四丁基乙酸铵、高氯酸锂或者四氟硼酸钠作为电解质时其酰胺产物iii1的收率分别为57％、29％、84％、20％、57％。

实施例2

不同有机溶剂对电化学氧化合成酰胺的影响：

(1)电化学氧化：首先将1mmol的硫代乙酸钾与0.5mmol苯胺加入反应试管中，加入0.50mmol的四丁基四氟硼酸铵作电解质、5.0ml的二氯甲烷为溶剂和搅拌子，在反应试管中安装两个1.0cm×1.0cm的铂片电极分别作为阴极和阳极，通1.0ma的电流后进行反应24h；

(2)洗涤干燥：将反应结束后的混合物进行过滤，取滤液依次用饱和nahco3溶液、饱和食盐水以及纯水进行洗涤萃取，将洗涤萃取后的有机相用无水硫酸钠进行干燥后旋转蒸发，得到粗产物；

(3)酰胺化合物提纯：将粗产物经过柱层析进行纯化，洗脱剂为体积比为2:1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂，得到酰胺产物iii1，收率为46％。

以同样的技术方案，分别用丙酮、四氢呋喃或者乙酸乙酯作为有机溶剂时其酰胺产物iii1的收率分别为48％、63％、97％。

实施例3

(1)电化学氧化：首先将1mmol的硫代乙酸钾与0.5mmol苯胺加入反应试管中，加入0.50mmol的四丁基四氟硼酸铵作电解质、5.0ml的乙酸乙酯为溶剂和搅拌子，在反应试管中安装两个1.0cm×1.0cm的铂片电极分别作为阴极和阳极，通12.0ma的电流后进行反应12h；

(2)洗涤干燥：将反应结束后的混合物进行过滤，取滤液依次用饱和nahco3溶液、饱和食盐水以及纯水进行洗涤萃取，将洗涤萃取后的有机相用无水硫酸钠进行干燥后旋转蒸发，得到粗产物；

(3)酰胺化合物提纯：将粗产物经过柱层析进行纯化，洗脱剂为体积比为2:1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂，得到酰胺产物iii1，收率为63％。

实施例4

反应物ii的空间效应对电化学氧化合成酰胺的影响：

(1)电化学氧化：首先将1mmol的硫代乙酸钾与0.5mmol邻甲基苯胺加入反应试管中，加入0.50mmol的四丁基四氟硼酸铵作电解质、5.0ml的乙酸乙酯为溶剂和搅拌子，在在反应试管中安装两个1.0cm×1.0cm的铂片电极分别作为阴极和阳极，通1.0ma的电流后进行反应24h；

(2)洗涤干燥：将反应结束后的混合物进行过滤，取滤液依次用饱和nahco3溶液、饱和食盐水以及纯水进行洗涤萃取，将洗涤萃取后的有机相用无水硫酸钠进行干燥后旋转蒸发，得到粗产物；

(3)酰胺化合物提纯：将粗产物经过柱层析进行纯化，洗脱剂为体积比为2:1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂，得到酰胺产物iii2，收率为78％。

在将反应物ii分别改为间甲基苯胺与对甲基苯胺，其它反应条件不变，得到的酰胺产物iii的收率分别为iii3(97％)、iii4(96％)，结构式如下：

从iii2-iii4不同的收率可以看出，本发明的电化学氧化反应合成酰胺的收率受应物ii的空间效应的影响，反应物ii的空间效应越大，则导致的酰胺的收率越低。

实施例5

反应物ii的电子效应对电化学氧化合成酰胺的影响：

(1)电化学氧化：首先将1mmol的硫代乙酸钾与0.5mmol对甲氧基苯胺加入反应试管中，加入0.50mmol的四丁基四氟硼酸铵作电解质、5.0ml的乙酸乙酯为溶剂和搅拌子，在反应试管中安装两个1.0cm×1.0cm的铂片电极分别作为阴极和阳极，通1.0ma的电流后进行反应24h；

(2)洗涤干燥：将反应结束后的混合物进行过滤，取滤液依次用饱和nahco3溶液、饱和食盐水以及纯水进行洗涤萃取，将洗涤萃取后的有机相用无水硫酸钠进行干燥后旋转蒸发，得到粗产物；

(3)酰胺化合物提纯：将粗产物经过柱层析进行纯化，洗脱剂为体积比为2:1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂，得到酰胺产物iii2，收率为78％。

在将反应物ii分别改为对氟苯胺、对氯苯胺、对溴苯胺与对碘苯胺，其它反应条件不变，得到的酰胺产物iii的收率分别为iii5(99％)、iii6(88％)、iii7(92％)、iii8(85％)、iii9(86％)，iii5～iii9的结构式如下：

从iii5～iii9不同的收率可以看出，本发明的电化学氧化反应合成酰胺的收率受反应物ii的电子效应的影响。

实施例5

反应物ii的电负性对电化学氧化合成酰胺的影响：

(1)电化学氧化：首先将1mmol的硫代乙酸钾与0.5mmol的对(三氟)甲基苯胺加入反应试管中，加入0.50mmol的四丁基四氟硼酸铵作电解质、5.0ml的乙酸乙酯为溶剂和搅拌子，在反应试管中安装两个1.0cm×1.0cm的铂片电极分别作为阴极和阳极，通1.0ma的电流后进行反应24h；

(2)洗涤干燥：将反应结束后的混合物进行过滤，取滤液依次用饱和nahco3溶液、饱和食盐水以及纯水进行洗涤萃取，将洗涤萃取后的有机相用无水硫酸钠进行干燥后旋转蒸发，得到粗产物；

(3)酰胺化合物提纯：将粗产物经过柱层析进行纯化，洗脱剂为体积比为2:1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂，得到酰胺产物iii10，收率为73％。

在将反应物ii改为对(三甲基)甲基苯胺，其它反应条件不变，得到的酰胺产物iii11的收率为96％，iii10与iii11结构式如下：

从iii10与iii11不同的收率可以看出，本发明的电化学氧化反应合成酰胺的收率受反应物ii的电负性的影响，反应物ii的电负性越大，则导致的酰胺的收率越低。

实施例6

反应物ii中n原子的取代程度对电化学氧化合成酰胺的影响：

(1)电化学氧化：首先将1mmol的硫代乙酸钾与0.5mmol的甲基苄基胺加入反应试管中，加入0.50mmol的四丁基四氟硼酸铵作电解质、5.0ml的乙酸乙酯为溶剂和搅拌子，在反应试管中安装上两个1.0cm×1.0cm的铂片电极分别作为阴极和阳极，通1.0ma的电流后进行反应24h；

(2)洗涤干燥：将反应结束后的混合物进行过滤，取滤液依次用饱和nahco3溶液、饱和食盐水以及纯水进行洗涤萃取，将洗涤萃取后的有机相用无水硫酸钠进行干燥后旋转蒸发，得到粗产物；

(3)酰胺化合物提纯：将粗产物经过柱层析进行纯化，洗脱剂为体积比为5:1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂，得到酰胺产物iii12，收率为39％。

在将反应物ii改为苄胺，其它反应条件不变，得到的酰胺产物iii13的收率为80％，iii12与iii13结构式如下：

从iii12与iii13不同的收率可以看出，本发明的电化学氧化反应合成酰胺的收率受反应物ii中n原子的取代程度影响，n原子的取代程度越低，则作为反应物参加反应得到的酰胺化合物的收率越高。

实施例6

具有不同取代基的反应物i经过电化学氧化合成酰胺：

(1)电化学氧化：首先将1mmol的硫代丁酸与0.5mmol的苯胺加入反应试管中，加入0.50mmol的四丁基四氟硼酸铵作电解质、5.0ml的乙酸乙酯为溶剂和搅拌子，在反应试管中安装上两个1.0cm×1.0cm的铂片电极分别作为阴极和阳极，通1.0ma的电流后进行反应24h；

(2)洗涤干燥：将反应结束后的混合物进行过滤，取滤液依次用饱和nahco3溶液、饱和食盐水以及纯水进行洗涤萃取，将洗涤萃取后的有机相用无水硫酸钠进行干燥后旋转蒸发，得到粗产物；

(3)酰胺化合物提纯：将粗产物经过柱层析进行纯化，用石油醚与乙酸乙酯组成的混合溶剂进行梯度洗脱，其中混合溶剂中石油醚与乙酸乙酯的体积比从10:1逐渐变为5：1，得到酰胺产物iii14，收率为97％。

在将反应物ii改为硫代己酸、甲基丙酸、环丙甲酸、环己甲酸、苯甲酸，其它反应条件不变，得到的酰胺产物iii15的收率为94％、iii16的收率为85％、iii17的收率为95％、iii18的收率为92％以及iii19的收率为95％，iii14～iii19结构式如下：

实施例7

酰胺的电化学氧化合成方法在药物化学中的应用，合成褪黑素：

褪黑素的反应路线如下：

，通过该反应得到褪黑素的收率为97％，可以用于生物体内调节人体生物钟的激素，同时也可以被医学中用于治疗失眠症。

一种酰胺的电化学氧化合成方法的机理研究：

为了进一步证明酰胺的电化学氧化合成方法的机理，进行了一系列的控制实验，即在iii1的合成反应体系中加入四倍当量的二硫键还原试剂二硫苏糖醇(dtt)，其它反应条件相同，反应结束后不能检测到产物的iii1生成，同时通过循环伏安法检测结果如图4所示，乙腈中相对于饱和汞电极，硫代乙酸钾(eox＝+0.33v)的氧化还原电势低于苯胺(eox＝+1.15v)的氧化还原电势，因此可以推测出硫代乙酸钾在电解槽中优先被阳极氧化。

结合以上的测试结果与实施例中酰胺产物与反应条件、反应物性质的关系，推测酰胺的电化学氧化合成方法的机理如图5所示，即在电化学池中反应物i被阳极氧化成自由基中间体，然后两个自由基中间体进行偶联形成关键的中间体二硫化合物，二硫化合物再与反应物ii发生亲核加成-消除反应生成酰胺。

本发明的电化学氧化合成方法制备酰胺化合物不需要任何催化剂，反应条件温和，副产物少，有利于酰胺化合物的合成以及纯化，得到高收率的酰胺化合物，在药物合成中制备酰胺类药物具有广泛的应用。

最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。