诊断芯片的制作方法

背景技术：

传染病和其它医疗状况持续地影响人类生活。检测例如抗原在血液或其它体液中的存在以诊断患者的疾病已经取得进展。在一些情况下，微流体芯片被用于分析分析物。

附图说明

附图例示在此描述的原理的各种示例，并且是说明书的一部分。所例示的示例仅为了例示给出，并不限制权利要求书的范围。

图1是根据在此描述的原理的一个示例的包含在用于分析流体内的分析物的盒中的微流体诊断芯片的简图。

图2是根据在此描述的原理的一个示例的用于分析流体内的分析物的微流体诊断芯片的方框图。

图3是根据在此描述的原理的另一示例的用于分析流体内的分析物的微流体诊断芯片的方框图。

图4a和图4b示出根据在此描述的原理的两个其它示例的两种替代mdc配置的方框图。

图5是示出根据在此描述的原理的一个示例的在微流体诊断芯片中从分析物的阻抗值中去除背景噪声的方法的流程图。

图6是根据在此描述的原理的一个示例的微流体诊断芯片系统(500)的方框图。

在全部附图中，相同的附图标记指代相似但未必相同的元件。

具体实施方式

如上所述，诸如微流体诊断芯片(mdc)的微流体芯片被用于帮助分析流体样品，诸如血液。在一些mdc中，传感器可被用于在流体经过该传感器时检测流体的阻抗。流体可在其中包括若干微粒，该若干微粒在被检测时有助于形成诊断基础。例如，血液样品可包括悬浮在诸如血浆和水之类的流体中的若干不同细胞。另外，血液可在其中包括若干分析物，并且在经过传感器之前可与例如试剂混合。因此，传感器读取流体中的血细胞或分析物以及承载血细胞的流体的阻抗值。流体贡献到总阻抗值的阻抗值可能歪曲诊断结果或者可能完全导致错误的诊断。

本说明书在一些示例中描述一种微流体诊断芯片，该微流体诊断芯片包括：若干输入微流体通道；若干输出微流体通道；若干中间微流体通道，该若干中间微流体通道在一端流体联接到至少一个输入微流体通道，并在第二端流体联接到至少一个输出微流体通道；以及在所述若干中间微流体通道内的第一微流体传感器和第二微流体传感器，其中微流体诊断芯片用于将来自感测包含分析物的流体的第一微流体传感器的输出与来自感测不包含所述分析物的流体的第二微流体传感器的输出进行比较。

本说明书进一步描述在微流体诊断芯片中从分析物的阻抗值中去除背景噪声的方法，该方法包括：用第一传感器测量包含分析物的流体的阻抗值；用第二传感器测量不包含所述分析物的流体的阻抗值；以及用差分放大器将由所述第一传感器检测的阻抗值与由所述第二传感器检测的阻抗值进行比较。

进一步，本说明书描述一种微流体芯片，该微流体芯片包括第一传感器和第二传感器以及差分放大器，其中所述第一传感器测量包含分析物的流体的阻抗值，其中所述第二传感器测量不包含所述分析物的流体的阻抗值，并且其中差分放大器比较从所述第一传感器和所述第二传感器接收的阻抗值。

在本说明书和所附权利要求书中，术语“流体”旨在被宽泛地理解为在施加的剪应力下持续变形(流动)的任何物质。在一个示例中，流体包括分析物。在另一示例中，流体包括试剂。

另外，如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，术语“分析物”旨在被理解为可被置于微流体诊断芯片(mdc)中以被分析的任何物质。在一个示例中，分析物可以是任何体液，诸如但不限于血液、尿液、粪便、黏液或唾液。

进一步，在本说明书和所附权利要求书中，术语“试剂”旨在被理解为被添加到系统以引起化学反应的物质或化合物，或者被添加以查看是否发生反应的物质或化合物。反应物旨在被理解为在化学反应的过程中被消耗的物质。在一个示例中，试剂可被包括在流体内。

更进一步，在本说明书和所附权利要求书中，术语“分析物”旨在被理解为流体内的可被置于微流体诊断芯片(mdc)中以被分析的任何物质。在一个示例中，分析物可以是流体内的若干微粒，诸如血细胞。在该示例中，特定类型的血细胞是分析物，因为其将由mdc分析。

又进一步，如在本说明书和所附权利要求书中使用的，术语“若干”或类似用语旨在被宽泛地理解为任何正数，包括1至无穷大。

在以下说明中，为了解释的目的，列举许多特定细节以提供对本系统和方法的全面理解。然而，本领域的技术人员将明白，可以在没有这些特定细节的情况下实施本设备、系统和方法。在说明书中对“示例”或类似用语的引用意味着结合该示例描述的特定特征、结构或特性如所描述的那样被包括，但可不被包括在其它示例中。

现在转向附图，图1是根据在此描述的原理的一个示例的包含在用于分析分析物的盒(105)中的微流体诊断芯片(100)的简图。在图1所示的示例中，mdc(100)形成盒(105)的一部分。盒(105)进一步包括电子设备接口(110)。该接口可允许mdc(100)从诸如计算设备的外部源接收指令和电力。在该示例中，mdc(100)形成盒(105)的接收包含分析物的流体的部分，而盒(105)和电子设备接口(110)分别提供用于容纳mdc的物理主体和用于操作mdc的电力和指令。

盒(105)可用作容纳并保护mdc(100)和电子设备接口(110)免受污染和破坏的外壳。盒(105)还可用作一结构，用户可向该结构上施加压力以将电子设备接口(110)连接至电子设备，例如直接连接至计算设备或连接至可被附接至计算设备的连接器。

电子设备接口(110)可以是可与电子设备的输入/输出端口连接的任何电触点。在一个示例中，电子设备接口(110)是通用串行总线(usb)接口，其能够电联接至电子设备中的usb端口。在其它示例中，电子设备接口(110)的电触点可配合到pci总线、pcie总线、sas总线以及sata总线等中。在一个示例中，电子设备接口(110)可包括与专用计算设备中的专用端口连接的电触点。

mdc(100)可包括进料盘(115)，包含分析物的流体被置于该进料盘(115)中。进料盘(115)将流体引导到mdc(100)的流体槽(120)中。在操作期间，流体被置于进料盘(115)中并传入流体槽(120)中。当流体处于流体槽(120)中时，mdc(100)经由电子设备接口(110)从电子设备接收电力。在一个示例中，mdc(100)可进一步包括差分放大器，以从至少两个传感器接收至少两个信号，比较该信号，并提供描述该比较的输出。在另一示例中，差分放大器可离开盒(105)被定位在例如经由电子设备接口(110)电联接到盒(105)的计算设备上。

mdc(100)可进一步包括位于限定在mdc(100)中的若干微流体通道中的若干传感器。在一个示例中，传感器是能够在包含分析物的流体存在于传感器上时测量该流体的阻抗值的电阻抗传感器。这些传感器可测量流体随时间的阻抗，并测量阻抗值随时间的变化。

图2是根据在此描述的原理的一个示例的用于分析分析物的微流体诊断芯片(100)的方框图。mdc(100)可包括流体槽(120)、输入微流体通道(205)、输出微流体通道(210)、若干中间微流体通道(215)、在中间微流体通道(215)中的多个传感器(220)，以及若干微粒阻挡装置(225)。

流体槽(120)可至少被流体联接到输入微流体通道(205)，并可被限定在基板中，mdc(100)由该基板构造。在一个示例中，基板由硅制成，并且流体槽(120)通过例如经由喷砂、激光蚀刻、干法蚀刻、湿法蚀刻或其组合产生。在一个示例中，包含待由mdc(100)分析的分析物的流体可经由进料盘(115)利用重力被供给到流体槽(120)中。另外，在流体溢出到输入微流体通道(205)中之前，流体槽(120)可充满流体。在该示例中，输入微流体通道(205)被流体联接到流体槽(120)的上部。

虽然图2示出单个输入微流体通道(205)，但是可以使用任何数量的输入微流体通道(205)。在一个示例中，若干输入微流体通道(205)可从流体槽(120)分支出，并且均可被流体连接到它们相应的中间微流体通道(215)和输出通道(210)。因此，本说明书设想使用任何数量的这些通道(205，210，215)以根据在此描述的原理来分析流体和分析物。

输入微流体通道(205)和输出微流体通道(210)均可接收一定量的流体，并如由图2中所示的流体流动箭头所指示的那样使其通过mdc(100)。在一个示例中，这些通道(205，210)中的每个均可具有6-10μm的宽度。在另一示例中，通道可具有1-100μm的宽度。在又一示例中，输入微流体通道(205)和输出微流体通道(210)的宽度为10μm。在再一示例中，输入微流体通道(205)的宽度沿流体的流动路径是变化的，使得输入微流体通道(205)的联接到流体槽(120)的近端比输入微流体通道(205)的其余部分更宽。

输入微流体通道(205)和输出微流体通道(210)可经由若干中间微流体通道(215)被流体联接在一起。虽然图2示出两个中间微流体通道(215)，但是可以使用任何数量的中间微流体通道(215)，本说明书设想使用两个、三个或更多个中间微流体通道(215)，而不超出在此描述的原理。

图2中的中间微流体通道(215)彼此平行延伸。每个中间微流体通道(215)均包括传感器(220)，该传感器(220)读取与该传感器(220)密切接触的流体的阻抗值。在第一中间微流体通道(215)中，包含分析物的流体通过。在该第一中间微流体通道(215)中，最初存在于流体中的所有微粒、试剂和其它流体均通过。第一中间微流体通道(215)中的传感器(220)则测量包含分析物的该流体的阻抗，并向差分放大器发送合适的信号。

同时，位于第二中间微流体通道(215)中的另一传感器(220)可仅检测流体中可通过若干微粒阻挡装置(225)的那些部分的阻抗值。微粒阻挡装置(225)可阻挡流体内的某些微粒或分析物，从而防止它们进入第二中间微流体通道(215)。在一个示例中，微粒阻挡装置(225)可包括限定在第二中间微流体通道(215)中的若干微米级的柱。这些柱可被设置为彼此足够靠近，以防止流体内任何特定尺寸的微粒或分析物通过。在一个示例中，微粒阻挡装置(225)可被定尺寸和布置为允许一些尺寸的微粒通过同时阻挡其它微粒通过。在另一示例中，微粒阻挡装置(225)可被定尺寸和布置为阻挡流体中的所有微粒或分析物通过第二中间微流体通道(215)，并且仅允许流体通过。因此，在本说明书中，被允许通过第二中间微流体通道(215)的那些微粒和流体可被称为底液(backgroundsolution)。

第二中间微流体通道(215)内的传感器220也可测量被允许在该传感器(220)上经过的底液的阻抗值。指示底液的阻抗值的电信号也从传感器被传送到差分放大器，以与接收自第一中间微流体通道(215)中的传感器的信号进行比较。

在操作期间，差分放大器可接收这两个信号，并从由第二中间微流体通道(215)中的传感器检测的阻抗值中减去由第一中间微流体通道(215)中的传感器(220)检测的阻抗值。因此，在分析物内所关注的微粒的真实阻抗值可被确定，而底液的阻抗值不贡献到所感测的阻抗。

在一个示例中，存在于两个传感器(220)上的流体的各个成分的阻抗值同时被测量。在另一示例中，存在于两个传感器(220)上的流体的各个成分的阻抗值在相同的时间段或大约在相同的时间段被测量。在又一示例中，存在于两个传感器(220)上的流体的各个成分的阻抗值被测量为模拟值，并作为模拟信号被提供到差分放大器。在该示例中，值的差异可在流体通过mdc(100)时实时被比较。在再一示例中，接收自传感器(220)的模拟信号可被传送通过差分放大器，并且输出可被传送通过模数转换器以产生数字信号。

图3是根据在此描述的原理的另一示例的用于分析分析物的微流体诊断芯片(100)的方框图。图3中所示的mdc(100)包括与关于图2描述的元件类似的元件，增加了差分放大器(305)。如图3中所示，若干电引线(310)可将mdc(100)内的传感器连接到差分放大器(305)，以便由传感器(220)检测的阻抗信号可被馈送到差分放大器(305)中。在一个示例中，差分放大器(305)可形成mdc(100)的一部分，可被限定在mdc(100)的基板中。在另一示例中，差分放大器(305)可形成盒(图1，105)的一部分，但未必形成mdc(100)的一部分。在该示例中，从mdc(100)提供到差分放大器(305)的信号可经由若干电线发送出mdc(100)，并发送到差分放大器(305)。在再一示例中，差分放大器(305)可以是分立的计算设备的一部分，并且可经由电子设备接口(图1，110)电连接到传感器(220)的电引线(310)。

图2和图3均示出物理地并联且在两个物理并联的中间微流体通道(215)内的传感器(220)。图4a和图4b示出根据在此描述的原理的两个其它示例的两个替代mdc(100)配置的方框图。图4a示出流体联接到流体槽(120)的单个主微流体通道(405)。通道切口(410)被形成在主微流体通道(405)的一部分中，微粒阻挡屏障(415)将通道切口(410)与如上所述的流体内的微粒或分析物隔离开。微粒阻挡屏障(415)可通过阻挡流体中的不经过屏障(415)后面的传感器(220)的那些微粒而起到类似于图2中描述的微粒阻挡装置(图2，225)的作用。在图4a所示的该示例中，主微流体通道(405)的侧壁的一部分也提供屏障。

图4a中的传感器(220)不以并联配置被布置，而是替代地以串联配置被布置，其中在第二传感器(220)读取包含分析物的完整的流体的阻抗值之前屏障(415)后面的传感器(220)读取不存在分析物的流体的阻抗值。在该配置中，发送到差分放大器(图3，305)的信号可被协调，以使来自屏障(415)后面的第一传感器的信号延迟一些时间段。这样可以适应流体中的微粒或分析物密度的任何变化。

图4a进一步包括电阻器(420)，该电阻器(420)用于推动或拉动流体通过限定在mdc(100)中的主微流体通道(405)。在mdc(100)操作期间，流体可被引入流体槽(120)中。随后，流体可流入主微流体通道(405)中。电阻器(420)通过使流体过热以产生在大约10μs中生长和破裂的驱动气泡来推动或拉动流体通过主微流体通道(405)。在一个示例中，由于微流体通道(120，405)的流体设计的非对称性，快速的气泡形成和破裂导致主微流体通道(405)内的流体的净流动。

在一个示例中，形成在微流体通道(405)中的电阻器(420)具有10-110μm范围内的长度和10-100μm范围内的宽度。在另一示例中，电阻器(420)为约25μm²。在一个示例中，每个泵(112)可包括薄膜电阻器。薄膜电阻器可由钽或钽铝制成。在一个示例中，电阻器的厚度可大约为500埃到5000埃。电阻器可由钝化膜封装，钝化膜随后由空泡膜(cavitationfilm)封装。在一个示例中，钝化膜可由sic或sin制成，并且可大约为500-2000埃厚。在另一示例中，空泡膜可由钽或铂制成，并且可大约为500-2000埃厚。

图4a的mdc(100)进一步示出开口(425)，该开口(425)用作mdc(100)中的一定量的流体从限定在mdc(100)中的主微流体通道(405)排出所通过的孔。电阻器(420)与开口(425)共面放置，使得当电阻器(420)具有施加到其的电压时，气泡形成。气泡有助于将一定量的流体从mdc(100)推出，并将其推入流体联接到开口(425)的储存器中。流体储存器可以是mdc(100)或盒(105)中用于接收从开口(425)排出的一定量的处理后流体的专用储存器。

图4b是示出并联的传感器(220)的第二示例，且与图4a的传感器形成对比。在该示例中，流体仍然被传送通过单个主微流体通道(405)，但是传感器(220)在彼此物理并联的同时分析流体和分析物。这允许使用单个主微流体通道(405)，同时仍然测量相同分析物浓度的流体的阻抗值的差异。

图5是示出根据在此描述的原理的一个示例在mdc(100)中从分析物的阻抗值中去除背景噪声的方法的流程图。该方法可以以用第一传感器(220)测量(505)包含分析物的流体的阻抗值开始。如上所述，流体可被传送通过其中具有传感器的微流体通道(215，405)。

方法(500)可继续用第二传感器测量(510)不包含分析物的流体的阻抗值。如上所述，这通过提供防止分析物的微粒到达第二传感器(220)的屏障(225，415)或一系列屏障(225，415)来实现。在一个示例中，第二传感器(220)位于与第一传感器(220)的微流体通道不同的微流体通道(215，405)中。在另一示例中，第二传感器(220)和第一传感器(220)位于相同的微流体通道(215，405)。在又一示例中，第二传感器(220)和第一传感器(220)位于相同的微流体通道(215，405)，并且微流体通道(205，210，215)被设计为使得包含分析物的流体再循环越过第一传感器(220)和第二传感器(220)。在该示例中，流体的再循环可允许例如分析物和试剂之间发生反应。在此，随着反应随时间的进行，传感器可进一步测量分析物和试剂的混合物的变化的阻抗值。

方法(500)可以以用差分放大器(305)将由第一传感器(220)检测的阻抗值与由第二传感器(220)检测的阻抗值进行比较而继续。比较可包括从由第一传感器(220)感测的阻抗值中减去由第二传感器(220)感测的阻抗值。

图6是根据在此描述的原理的一个示例的微流体诊断芯片系统(600)的方框图。系统(600)包括计算设备(605)和选择性电联接到计算设备(605)的盒(105)。盒(105)包括如上关于图1描述的mdc(100)和电子设备接口(110)。在一个示例中，盒(105)可经由usb连接器被通信地联接到计算设备(505)。

计算设备(605)包括各种硬件部件。在这些硬件部件之中，可以是若干处理器(610)、若干数据存储设备(615)、若干外围设备适配器(635)、若干网络适配器(640)以及显示设备(650)。这些硬件部件可通过使用若干总线(645)和/或网络连接部互相连接。在一个示例中，处理器(610)、数据存储设备(615)、外围设备适配器(635)和网络适配器(640)可经由总线(645)通信地联接。

处理器(610)可包括用以从数据存储设备(615)检索可执行代码并执行该可执行代码的硬件架构。根据在此描述的本说明书的方法，可执行代码可以在被处理器(610)执行时使处理器(610)至少实现经由电子设备接口(110)和外围设备适配器(635)从mdc(100)接收若干电信号的功能。在执行代码的过程中，处理器(610)可从若干其余硬件单元接收输入并将输出提供到该若干其余硬件单元。

数据存储设备(615)可存储诸如由处理器(610)或其它处理设备执行的可执行程序代码的数据。数据存储设备(610)可特别地存储代表由处理器(610)执行以至少实现在此描述的功能的若干应用程序的计算机代码。

数据存储设备(615)可包括各种类型的存储器模块，包括易失性存储器和非易失性存储器。例如，本示例的数据存储设备(615)包括随机存取存储器(ram)(630)、只读存储器(rom)(625)以及硬盘驱动器(hdd)存储器(620)。许多其它类型的存储器也可被使用，并且本说明书设想在数据存储设备(615)中使用许多不同类型的存储器，如可能适于在此描述的原理的特定应用。在某些示例中，数据存储设备(615)中的不同类型的存储器可被用于不同的数据存储需求。例如，在某些示例中，处理器(610)可从只读存储器(rom)(625)启动，在硬盘驱动器(hdd)存储器(620)中保持非易失性储存，并执行储存在随机存取存储器(ram)(630)中的程序代码。

通常，数据存储设备(615)可包括计算机可读介质、计算机可读储存介质、或非暂态计算机可读介质等。例如，数据存储设备(615)可以是但不限于电子、磁、光学、电磁、红外、或半导体系统、装置或设备，或者是前述的任何合适的组合。计算机可读储存介质的更具体的示例可包括例如以下：具有若干导线的电连接部、便携式计算机磁盘、硬盘、随机存取存储器(ram)、只读存储器(rom)、可擦可编程只读存储器(eprom或闪存)、便携式光盘只读存储器(cd-rom)、光学储存设备、磁储存设备，或前述的任何合适的组合。在本文的背景中，计算机可读储存介质可以是任何有形介质，其能够包含或储存用于由指令执行系统、装置或设备使用或与指令执行系统、装置或设备结合使用的计算机可用程序代码。在另一示例中，计算机可读储存介质可以是任何非暂态介质，其可包含或储存用于由指令执行系统、装置或设备使用或与指令执行系统、装置或设备结合使用的程序。

计算设备(605)中的硬件适配器(635，640)使处理器(610)能够与计算设备(610)外部和内部的各种其它硬件元件连接。例如，外围设备适配器(635)可提供与诸如例如显示设备(650)、鼠标或键盘之类的输入/输出设备的接口。外围设备适配器(635)还可提供对其它外部设备的访问，诸如外部储存设备、例如服务器、交换机及路由器之类的若干网络设备、客户端设备、其它类型的计算设备以及其组合。

显示设备(650)可被提供以允许计算设备(605)的使用者与计算设备(605)交互并实现计算设备(605)的功能。外围设备适配器(635)还可建立处理器(610)与显示设备(650)、打印机或其它介质输出设备之间的接口。网络适配器(640)可提供与例如网络内的其它计算设备的接口，从而能够实现计算设备(605)与位于网络内的其它设备之间的传输数据。

在此参考根据在此描述的原理的示例的方法、装置(系统)和计算机程序产品的流程图和/或方框图描述了本系统和方法的方面。流程图和方框图的每个方框以及流程图和方框图中的方框的组合可由计算机可用程序代码实施。计算机可用程序代码可被提供到通用计算机、特定用途计算机或其它可编程数据处理装置的处理器以产生一机器，使得计算机可用程序代码在由例如计算设备(605)的处理器(610)或其它可编程数据处理装置执行时实现在流程图和/或方块图的方框中指定的功能或动作。在一个示例中，计算机可用程序代码可在计算机可读存储介质中体现；计算机可读存储介质是计算机程序产品的一部分。在一个示例中，计算机可读存储介质是非暂态计算机可读介质。

说明书和附图描述了一种诊断芯片，该诊断芯片去除分析物的阻抗信号中的背景噪声。该诊断芯片可例如允许更好的细胞阻抗信噪比。另外，mdc可例如允许高精度的细胞检测和微流体尺度上的计数。

前述说明已被提供以例示并描述所描述的原理的示例。该说明不旨在将这些原理穷举或限制于任何所公开的精确形式。根据以上教导，许多修改和变更是可能的。