路里。
[0070] 尽管低蛋白质膳食实际上包括任何脂肪来源，但是高不饱和脂肪的来源，包括单 不饱和和多不饱和脂肪来源是尤其有用的（例如，Q-3/6必需脂肪酸）。单不饱和的食物 来源的适当例子包括但不限于花生酱、橄榄、坚果（例如杏仁、美洲山核桃、开心果、腰果）、 鳄梨、种子（例如，芝麻）、油（例如，橄榄油、芝麻油、花生油、芥花籽油）等。多不饱和的食 物来源的适当的例子包括但不限于核桃、种子（例如，南瓜、向日葵）、亚麻籽、鱼类（例如， 鲑鱼、金枪鱼、马鲛鱼）、油（例如，红花油、大豆油、玉米油）。低蛋白质膳食也包括选自植 物提取物的组分、矿物质、Q -3/6必需脂肪酸，和其组合。在一个改良中，这样的植物提取物 提供5个推荐的每日植物用量的等价物。植物提取物的适当的来源包括但不限于白菜、羽 衣甘蓝、莴苣、芦笋、胡萝卜、白胡桃泥、苜蓿、绿豌豆、西红柿、卷心菜、花椰菜、甜菜。Q-3/6 必需脂肪酸的适当的来源包括鱼类，比如鲑鱼、金枪鱼、马鲛鱼、蓝鱼、旗鱼等。在进一步改 良中，低蛋白质膳食包括脂肪来源使得来自脂肪的至少25%的卡路里是具有2至7个碳原 子的短链脂肪酸和/或来自具有8至12个碳原子的中链饱和脂肪酸。脂肪酸的具体例子 包括月桂酸和/或肉豆蔻酸和脂肪来源包括橄榄油、仁油（kernel oil)和/或椰子油。在 其他改良中，其中低蛋白质膳食包含的来自脂肪的卡路里的量为膳食中包含的总卡路里的 约0至22%。
[0071] 在一个改良中，然后为受试者在第二时间段提供第二膳食。第二膳食为受试者提 供至多900kcal/天。在某些例子中，第二膳食为受试者提供至多200kcal/天。典型地，第 二预定的时间段是约2至7天。在某些具体的例子中，第二预定的时间段是3天。在仍另 一改良中，第二膳食包括选自下述的组分：植物提取物、矿物质、Q-3/6必需脂肪酸和其组 合。在一个改良中，这样的植物提取物提供5个推荐的每日植物用量的等价物。植物提取 物的适当来源包括但不限于白菜、羽衣甘蓝、莴苣、芦笋、胡萝卜、白胡桃泥、苜蓿、绿豌豆、 西红柿、卷心菜、花椰菜、甜菜。Q-3/6必需脂肪酸的适当来源包括来自鲑鱼、金枪鱼、马鲛 鱼、蓝鱼、旗鱼等的鱼油。
[0072] 通过测量许多受试者参数来监测本文的膳食方案的效力。例如，期望在第二膳食 时间段结束时，受试者的IGF-I血清浓度降低25-90%，这取决于初始IGF-I和蛋白质摄取 水平并取决于对于避免所附的公开中描述的死亡率的最佳的水平。也期望受试者中的血糖 浓度在第二膳食时间段结束时降低25-75%。
[0073] 在本实施方式的另一变型中，低蛋白质膳食包括具有某些氨基酸的氨基酸特定补 充剂。典型地，补充剂提供额外水平的非必需氨基酸，待与非常低蛋白质量或没有蛋白质的 膳食一起消耗5至7天。在一个改良中，低蛋白质膳食与正常的蛋白质膳食交替。在这样 的变型中，每2周至2月提供低蛋白质膳食7天，期间是1至7周的正常膳食。在一个改良 中，氨基酸特定补充剂基本上不包括下述氨基酸：异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯 丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸和精氨酸。在本文中，"基本上不包括"意思是以逐渐增加的 优先级，总的不包括的氨基酸小于受试者的膳食总重的按重量计5%、按重量计3%、按重 量计1 %和按重量计0. 5%。但是，氨基酸特定膳食提供一个或多个下述氨基酸作为氮源： 丙氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、脯氨酸、丝氨酸和酪氨酸。表2至4 提供了小鼠的氨基酸特定膳食的特征，其也是如下面阐释的限制蛋白质的。典型的小鼠膳 食提供约19kcal每天。对于其他哺乳动物比如人，按比例放大限制蛋白质的（PR)膳食，以 提供必要的卡路里。例如，在美国对于成年人典型的卡路里摄取约2200卡路里每天。表5 提供了来自每个人受试者来源的每天千卡数，同时表6提供了对于人来自每个来源的每天 克数。
[0074]表 2.
[0075]
[0082] 表6?每天来自每个来源的克（人）。
[0083]
[0084] 在一个改良中，小鼠的一千克的氨基酸特定膳食包括约2g至20g丙氨酸、lOg至 30g天冬氨酸、2g至20g半胱氨酸、40g至80g谷氨酸、2g至20g甘氨酸、2g至20g组氨酸、 15g至50g脯氨酸、5g至30g丝氨酸和5至30g酪氨酸。对于人受试者，这些范围乘以因子 (即，约0. 572)，以提供用于人受试者的每天膳食配方的组合物。例如，氨基酸特定膳食中 用于人的每日量的具体氨基酸（2200卡路里/天膳食）是约2至12g丙氨酸、5g至30g天 冬氨酸、lg至7g半胱氨酸、18g至73g谷氨酸、2g至9g甘氨酸、2g至10g组氨酸、9g至37g 脯氨酸、5g至21g丝氨酸和5至21g酪氨酸。在另一改良中，氨基酸特定膳食包括约160至 约240g的指定的氨基酸每千克的膳食。所以，对于人，氨基酸特定膳食使用因子（0.572) 提供约80至160g的指定的氨基酸每天，以将每千克的膳食值转化成代表约2200卡路里/ 天的人膳食的值。在另一变型中，氨基酸特定膳食包括选自下述的至少6种氨基酸：丙氨 酸、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、脯氨酸、丝氨酸和酪氨酸，其量如上阐释。 在仍另一变型中，氨基酸特定膳食提供的以克每kg人体重每天计的氨基酸的量阐释在表 7中。尤其，氨基酸特定膳食提供下述克每kg人体重每天0.06g丙氨酸、0. 14g天冬氨酸、 0. 04g半胱氨酸、0. 45g谷氨酸、0. 05g甘氨酸、0. 06g组氨酸、0. 23g脯氨酸、0. 13丝氨酸和 〇. 13g酪氨酸。在另一改良中，这些氨基酸的每一个在指定至的正负30%范围内。
[0085] 表7.人水平，为痴呆预防膳食选择的每kg的人体重每天的每种氨基酸的克数。
[0086]
[0087] 在另一变型中，方法包括在第一时间段向受试者施用限制蛋白质的（PR)膳食的 步骤。在变型中，低蛋白质膳食包括特定氨基酸的营养保健品。在一个改良中，第一时间段 是约5天至14天，7天是典型的。而且，低蛋白质膳食为受试者提供70至100%受试者的 正常卡路里摄取。低蛋白质膳食仅仅基本上包含氨基酸作为氮源。例如，限制蛋白质的膳 食小于10%的其卡路里源自蛋白质。在另一改良中，限制蛋白质的膳食小于5%的其卡路 里源自蛋白质。在另一改良中，限制蛋白质的膳食零％的其卡路里源自蛋白质。尤其，限制 蛋白质的膳食基本上不包括下述氨基酸异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏 氨酸、色氨酸、缬氨酸和精氨酸。在本文中，"基本上不包括"意思是以逐渐增加的优先级，总 的不包括的氨基酸小于受试者的膳食总重的按重量计5%、按重量计3%、按重量计1%和 按重量计0.5%。但是，限制蛋白质的膳食提供一个或多个下述氨基酸作为氮源：丙氨酸、 天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、脯氨酸、丝氨酸和酪氨酸。表2至4提供了限 制蛋白质的膳食的特征包括用于下面阐释的小鼠研究的营养保健品。典型的小鼠膳食提供 约19kcal每天。对于其他哺乳动物比如人，按比例放大低蛋白质膳食，以提供必要的卡路 里。例如，在美国对于成年人典型的卡路里摄取约2200卡路里每天。表5提供了来自每个 人受试者来源的每天千卡数，同时表6提供了对于人来自每个来源的每天克数。
[0088] 在一个改良中，小鼠一千克的低蛋白质膳食中的氨基酸提供在表8中。在一个改 良中，小鼠一千克的低蛋白质膳食包括约2g至20g丙氨酸、10g至30g天冬氨酸、2g至20g 半胱氨酸、40g至80g谷氨酸、2g至20g甘氨酸、2g至20g组氨酸、15g至50g脯氨酸、5g至 30g丝氨酸和5至30g酪氨酸。对于人受试者，这些范围乘以因子（即，约0. 572)，以为人 受试者提供这些氨基酸每天的每日要求。例如，低蛋白质膳食中对于人每日量的指定的氨 基酸（2200卡路里/天膳食）是约2至12g丙氨酸、5g至30g天冬氨酸、lg至7g半胱氨 酸、18g至73g谷氨酸、2g至9g甘氨酸、2g至10g组氨酸、9g至37g脯氨酸、5g至21g丝氨 酸和5至21g酪氨酸。在另一改良中，限制蛋白质的膳食包括约160至约240g的指定的氨 基酸每千克的膳食。所以，对于人低蛋白质膳食提供约80至160g的指定的氨基酸每天使 用因子（0. 572)，以将每千克的膳食值转化成约2200卡路里/天的人膳食的代表性值。在 另一变型中，限制蛋白质的膳食以上面阐释的量包含选自下述的至少6种氨基酸：丙氨酸、 天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、脯氨酸、丝氨酸和酪氨酸。表8提供了小鼠膳 食的限制蛋白质的膳食中氨基酸含量的例子。表8也提供了一个因子，其是限制蛋白质的 膳食中指定的氨基酸与对照（正常膳食）中的比例。这些比例同样适于其他哺乳动物比如 人受试者。在仍另一变型中，低蛋白质膳食提供表8中阐释的每kg人体重每天计的氨基酸 的以克计的量。尤其，PK膳食提供下述克每kg人体重每天的0.06g丙氨酸、0. 14g天冬氨 酸、0. 04g半胱氨酸、0. 45g谷氨酸、0. 05g甘氨酸、0. 06g组氨酸、0. 23g脯氨酸、0. 13丝氨酸 和〇. 13g酪氨酸。在另一改良中，这些氨基酸的每一种在指定值的正负30%范围之内。
[0089] 在另一变型中，提供了降低受试者中葡萄糖和/或IGF-1水平的方法。该方法包 括为受试者提供低蛋白质膳食的步骤，所述低蛋白质膳食的小于约10%的卡路里来自蛋白 质来源。监测受试者的葡萄糖和/或IGF-1水平，以确定是否应增加或降低蛋白质摄取。在 一个改良中，低蛋白质膳食的〇至10%的卡路里来自蛋白质来源。在进一步改良中，低蛋 白质膳食的0至5%的卡路里来自蛋白质来源。在另一改良中，低蛋白质膳食的通常约0% 的卡路里来自蛋白质来源。在另一改良中，低蛋白质膳食也是包含脂肪来源的低卡路里膳 食，使得至少50 %来自脂肪的卡路里是长链不饱和脂肪酸，如上所阐释具有13至28个碳原 子。典型的脂肪来源包括植物油比如大豆油。在进一步改良中，低蛋白质膳食包括脂肪来 源使得至少25 %来自脂肪的卡路里是具有2至7个碳原子的短链脂肪酸和/或来自具有8 至12个碳原子的中链饱和脂肪酸。脂肪酸的具体例子包括肉桂酸和/或肉豆蔻酸和脂肪 来源包括橄榄油、仁油和/或椰子油。在其他改良中，其中低蛋白质膳食包括来自脂肪的卡 路里的量为约0至22%的膳食中包含的总卡路里。
[0090] 在另一实施方式中，提供了减轻受试者中化学毒性症状的方法。该方法包括在第 一时间段提供低蛋白质膳食的步骤，低蛋白质膳食包括小于10%的卡路里来自蛋白质。为 受试者提供第二时间段的限制卡路里的膳食，限制卡路里的膳食具有低蛋白质膳食的0至 50%的卡路里。在一个改良中，限制卡路里的膳食包括0至10%的卡路里来自蛋白质来源。 在一个改良中，化疗治疗施用至受试者。化疗剂的例子包括但不限于多柔比星、环磷酰胺、 顺铂、5-氟尿嘧啶和其组合。
[0091] 下述实施例阐释本发明的各种实施方式。本领域技术人员认识到在本发明的精神 和权利要求范围内的许多变型。
[0092] 低蛋白质摄取实验
[0093] 进行6, 381名来自NHANES的50岁和以上的美国男人和女人的流行病学研究，与 仅仅美国的全国代表性膳食研究、小鼠和细胞研究相结合来理解蛋白质和氨基酸的水平和 来源、衰老、疾病和死亡率之间的关联。
[0094] 结果
[0095] 人群体
[0096] 研究群体包括来自NHANES III的6, 381名50岁和更年长的成年人，全国代表性、 交叉研究。我们的分析样品的平均年龄为65岁并且是美国群体种族、教育和健康特征的代 表（表13)。
[0097] 平均，受试者消耗1，823卡路里，其中大部分来自碳水化合物（51% )，接着是脂肪 (33% )，和蛋白质（16% >)--11%来自动物蛋白。来自蛋白质的卡路百分数用于将受试 者分类为高蛋白质组（20%或更多的卡路里来自蛋白质）、中蛋白质组（10-19%的卡路里 来自蛋白质）和低蛋白质组（小于10%的卡路里来自蛋白质）。
[0098] 通过与国家死亡指数的关系对所有NHANES参与者的死亡率随访，直到2006年 (22)。这提供了死亡的时间和原因。对于死亡率的随访时间覆盖总体83, 308人一一年份 超过18年，40%的总体死亡率，19%的心血管疾病（CVD)死亡率，10%的癌症死亡率，和约 1 %的糖尿病造成的死亡率。
[0099] 蛋白质和死亡率之间的相关性
[0100] 使用Cox比例风险模型，我们发现高和中蛋白质消耗与糖尿病相关的死亡率正相 关，但是当考虑所有受试者大于50岁时，与全因、CVD或癌症死亡率不相关。结果显示中和 高蛋白质摄取组与低蛋白质组中的参与者相比，都具有更高的糖尿病死亡率风险。尽管这 些结果都指示中至高蛋白质摄取促进糖尿病死亡率，但仍需要更大的研究，以进一步测试 该可能性。在更高蛋白质组中，对于升高的糖尿病死亡率的另一种解释是可能在糖尿病诊 断之后，个体可能转向由更高蛋白质、更低脂肪和低碳水化合物摄取组成的膳食。为了测试 这，我们检测了在基线没有糖尿病患病率的参与者中蛋白质摄取和糖尿病死亡率之间的相 关性（表19)。
[0101] 在基线没有糖尿病的受试者中，高蛋白质组中的那些风险增加73倍（HR :73. 52 ; 95% Cl :4. 47-1209. 7)，而中蛋白质组别中的那些糖尿病死亡率的风险增加几乎23倍（HR : 22. 93 ;95% Cl :1. 31-400. 7)。我们强调我们的风险比和置信区间可能由于我们的样本数 量和低蛋白质组中极低的糖尿病死亡率的发病率而扩增。总体上，在基线没有糖尿病的人 中仅仅有21例糖尿病死亡一仅仅其中1个来自低蛋白质组。然而，尽管样本数量小，我们 的结果仍显示增加的蛋白质摄取和糖尿病相关的死亡率之间的强烈显著的相关性。
[0102] 重新运行Cox比例风险模型，测试蛋白质消耗和年龄之间的相互作用，以确定蛋 白质和死亡率之间的相关性对于中年人和更年长的成年人是否不同。对于全因和癌症死亡 率发现了明显的相互作用，显示低蛋白质对于中年人是有益的；但是，其益处随着年龄而降 低（图4)。基于这些结果，我们将群体分成两个年龄组一50-65岁的那些（n = 3, 039)，和 66岁+的那些（n = 3, 342)，并且重新检查蛋白质和具体原因死亡率之间的关系。在50-65 岁的那些中，更高的蛋白质水平与明显增加的全因和癌症死亡率风险相关（表12)。在该年 龄范围，高蛋白质组中的受试者的他们全因死亡率相关风险增加74% (HR :1. 74 ;95% CI: 1. 02-2. 97)，并且当与低蛋白质组的那些相比时，可能大于4倍死于癌症（HR :4. 33 ;95 % Cl :1. 96-9. 56)。这些相关性都不显著地受到来自总脂肪的卡路里百分数或来自总碳水化 合物的卡路里百分数的控制的影响。但是，当来自动物蛋白的卡路里百分数受到控制，总蛋 白质和全因和癌症死亡率之间的相关性分别被消除或显著降低，表明动物蛋白介导这些关 系的大部分。如果我们控制植物基蛋白的影响，蛋白质摄取和死亡率之间的相关性没有变 化，指示高水平的动物蛋白促进死亡率并且不指示植物基蛋白具有保护作用（表17)。
[0103] 相比低蛋白质膳食的受试者，消耗中水平蛋白质的受试者也具有3倍更高的癌 症死亡率（HR :3. 06 ;95 % CI:1.49-6. 25)，不考虑来自脂肪的卡路里百分数或来自碳水化 合物的卡路里百分数，但是当控制来自动物蛋白的卡路里百分数时，少量下降（HR :2. 71; 95% CI:1. 24-5. 91)。但是作用的程度不如高蛋白质组中的那些那样大。一起考虑，这些 结果指示50-65岁消耗高水平动物蛋白的受访者显示大大增加总体和癌症死亡率的风险， 但是，如果蛋白质不来自动物来源风险可些许下降。如果考虑45-65的群体，获得类似的结 果（数据未显示）。
[0104] 与上述发现相反，在基线66岁年龄和更年长的受访者中，更高的蛋白质水平与对 总体和癌症死亡率的相反作用相关，但是对糖尿病死亡率类似的作用相关（表12)。当与 低蛋白质消耗的那些相比时，消耗大量蛋白质的受试者的全因死亡率下降28% (HR :0. 72; 95% CI :0. 55-0. 94)，而消耗中等量蛋白质的受试者显示全因死亡率下降21% (HR :0. 78; 95% CI :0. 62-0. 99)。此外，这不受来自脂肪、碳水化合物或动物蛋白的卡路里百分数的 影响。相比低蛋白质膳食的那些，高蛋白质消耗的受试者的癌症死亡率也下降60% (HR: 0.40 ;95% CI :0. 23-0. 71)，其当控制其他营养素摄取或蛋白质来源时也不受影响。
[0105] IGF-1对蛋白质和死亡率之间相关性的影响
[0106] 对于两个年龄组，调整的平均IGF-1水平与蛋白质消耗正相关（图5)。因为IGF-1 仅仅对于随机选择的子样本（n = 2, 253)可用，我们重新检查了该样本中蛋白质和具体原 因死亡率之间的年龄特异性相关性并且发现他们与在全样本中发现的类似；尽管，具有些 许更大有效大小（表15)。接下来我们检查了 IGF-1是否用作蛋白质和死亡率之间相关性 的缓和剂或介体。我们发现尽管IGF-1不负责蛋白质消耗和死亡率之间的相关性（表15)， 但是其是相关性的重要缓和剂一一如蛋白质和IGF-1水平之间统计学上显著的相互作用所 指示（表16)。
[0107] 从这些模型，计算通过IGF-1和蛋白质组预测的风险比（图12)。结果显示对于 IGF-1每lOng/ml的增加，高蛋白质对低蛋白质组的50-65岁受试者中癌症的死亡率风险 增加另外的9% (H%蛋自质x ISF i :1. 09 ;95% Cl :1. 01-1. 17)。可选地，在更年长的受试者中 (66+岁），当与低蛋白质组中的那些相比时，如果IGF-1也低，高或中蛋白质膳食的受试者 的CVD死亡率风险降低；但是，随着IGF-1增加，没有发现益处。
[0108] 在小鼠中的蛋白质摄取、IGF-I和癌症
[0109] 为了验证因果关系和进一步我们的研究机制，我们研究了与NHANES研究中受试 者类似的蛋质摄