专利名称：疏水阀的制作方法
技术领域：
本发明涉及微流体装置(microfluidic device)上的疏水阀(hydrophobic valve)0
背景技术：
在近十年来，引入了小型化的样品制备和分析单元，所谓的“芯片实验室 (lab-on-a-chip,L0C)"o这些装置将一种或数种实验室功能整合在仅毫米到几平方厘米尺寸的单个芯片上。它们的引入至少部分是由引入核酸杂交技术用于诊断、分析和法医目的和由越来越大的样品数量所需要的对高处理量能力的增加的需求所激发的。这些装置的开发已经得到了基于平版印刷的技术的进展以及表面涂覆技术的新发展的支持。然而，由于制造问题以及对微米和纳米尺度中的液体行为可控性的缺乏，液体流动和/或液体分散的控制仍是芯片实验室装置中的问题。Liu等(2004)描述了用于微流体应用的单次使用的热动作的石蜡阀，其具有 “关一开”功能，即其仅能够开启一次(非夹断(non-pinch-off)，或激励动作模式(tonic actuation mode))。然而这种阀需要使用热量，而熔融石蜡可能污染位于该装置上的样品或堵塞该装置上的微通道。
发明内容
本发明的目的是提供允许控制微流体装置中的液体流动和/或液体分散而没有上述缺点的装置。本发明的另一目的是提供用于微流体装置中的阀，一经致动其能够不可逆地打开。本发明的另一目的是提供这种装置的制造和使用方法。通过独立权利要求提出的方法实现了这些目的。所述独立权利要求指出了优选的实施方式。在本文中值得提及的是以下给出的所有范围都应当理解为它们包括限定这些范围的值。
在从属权利要求、附图和以下对各附图和实施例的描述中公开了本发明的目的的其他细节、特征、特性和优点，附图和实施例以示例的方式显示了依照本发明的优选实施方式。应当认识到实施例绝不表示限制本发明的范围。图1显示了在固体表面上的流体/流体界面(例如液体/气体或液体/液体)的接触角。图2显示了依照本发明的装置的示意图。图3显示了设置在不同基体之间的水/空气界面(或水/油)的接触角。图4显示了依照本发明的另一装置的示意图。
图5显示了依照图4的装置的横截面。图6显示了来自视频文件的片段，显示了依照本发明的装置。图7显示了依照图4的另一装置的横截面。图8显示了来自视频文件的片段，显示了依照本发明的另一装置。图9显示了依照本发明的装置的不同实施方式。图10显示了依照本发明的装置的磁致动器的不同实施方式。图11在分解图中显示了依照本发明的装置。
具体实施例方式依照本发明，提供了用于包括磁性颗粒的具有显著(appreciable)表面张力的液体的疏水阀，所述装置包括
a)至少两个平面的(planar)固体基体(substrates)，各自具有功能化的表面，其中
b)至少第一固体基体具有包括至少两个由至少一个疏水区域彼此分开的亲水区域的图案化表面，
c)其中所述两个平面的基体彼此间隔一定距离以夹层平行方式设置，设置方式使得所述功能化的表面彼此面对，
d)所述阀进一步包括磁致动器(magneticactuator)。如本文中所用的那样，术语“具有显著表面张力的液体”是指特征在于液体的分子之间通过各种分子间力的吸引的液体。这例如适用于由极性分子构成的液体。在液体的本体(bulk)中，各分子在所有方向被相邻的液体分子相等地牵引，造成零净力。在液体的表面处，分子被在该液体内部更深处的其他分子向内拉动，并且没有被相邻介质(其为真空、 空气或其他液体)中的分子同样强烈地吸引。因此，在表面处的所有分子经受向内的分子吸引力，其仅被液体的抗压缩性平衡，这意味着没有净向内力。这种液体倾向于聚集成滴，尝试尽可能实现最低的表面积。这些液体的实例包括但不局限于水和含水液体(见下文)以及具有官能团的有机液体，特别是有机酸、酮、醛和醇，例如乙醇、甘油、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇和甲酸，以及其他有机液体，例如1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷或二甲亚砜。如本文中所用的那样，术语“疏水”是指具有大于90°的接触角的基体表面。术语 “超疏水(superhydrophobic)”是指具有大于150°的接触角的基体表面。如本文中所用的那样，术语“亲水”是指具有小于90°的接触角的基体表面。如本文中所用的那样，术语“接触角”是指流体/流体界面(例如液体/气体或液体/液体)与固体表面交会处的角度。术语“气体”在本文中包括气态流体，例如空气、蒸气或任何其他气体。术语“液体/液体界面”是指由于其表面张力的不同而在不混溶的液体之间建立的界面。在一个优选实施方式中，该术语“液体/液体界面”是指在极性液体和非极性液体之间建立的界面，优选在含水液体和油之间。接触角对任何给定的系统都是特定的，且由三个界面之间的相互作用确定。最通常接触角概念是用停在平坦水平固体表面上的小液滴来解释的。由^img-Laplace方程确定液滴的形状。如果液体非常强地吸引到固体表面上(例如在强亲水性固体上的水)，那么液滴将完全展开在固体表面上，接触角将接近0°。不太强亲水的固体将具有最高90°的接触角。在很多高度亲水的表面上，水滴将显示0° -30°的接触角。如果固体表面是疏水的，接触角将大于90°。在高度疏水的表面上，表面具有高达150°或甚至接近180°的水接触角。在这些表面上，水滴仅仅停留在表面上，没有实际润湿到任何显著的程度。在本发明的一个优选实施方式中，提供了所述液体是含水液体(aqueous liquids)。本文中所用的术语“含水液体”是指具有水作为主要溶剂的液体。上述疏水区域充当屏障以防止该至少两个亲水区域之间的自由液体流动。所述磁致动器在其静止位置设置在第一亲水区域和疏水区域(分隔区域)的边界之下。其存在造成磁性颗粒聚集在设置该磁致动器的区域中。一旦该磁致动器动作，后者移动到第二亲水区域的方向。因此迫使包含磁性颗粒的含水液体以如下所述的方式构建跨越(bridging)该疏水区域的含水液体的通道，由此连接两个亲水区域。只要建造了所述通道，该疏水阀就处于“打开”位置。一旦该驱动器通过所述疏水区域并在第二亲水区域中停止，该疏水阀是否返回 “关闭”位置取决于第二固体基体的功能化。在第二固体基体具有亲水表面的情况中，跨越该疏水区域的含水液体的所述通道保持完整(阀保持在“开启，，位置)，而在该第二固体基体具有疏水表面的情况中，跨越该疏水区域的含水液体的所述通道发生破坏(回到“关闭”位置)。后者也称作“夹断行为(pinch off behaviour)，，。这些行为差异的原因是不同的接触角总和。位于亲水基体和疏水基体之间的含水液体的接触角总和为约180°。由两个角导致的毛细力彼此中和，这意味着没有净力作用在液滴的弯液面上。因此，该弯液面将不移动，产生稳定的情形。与此相反，位于两个疏水基体之间的含水液体的接触角总和总是>180°。这意味着毛细力作用在弯液面上，其导致夹断。这些现象的解释参见图3。如本文中所用的那样，术语“功能化的表面”是指已经具有给定功能的表面，例如疏水或亲水表面。关于具有疏水性质的功能化的表面，最容易的实施方式是不进行特定的功能化， 因为很多基体天生的状态就是疏水的。例如聚丙烯具有约105°的接触角。于是可以在这种基体上产生亲水图案。然而，如果天生的疏水性质不足够好，或者如果因为一些原因使用具有亲水性质的基体，那么能够例如通过施加疏水涂层实现疏水功能化。由此得到的功能化的表面的实例包括
硅烷化基体， 涂覆有碳氟化合物的基体， 具有荷叶效应(Lotus effect)的基体， 涂覆有硫醇的基体，和/或 自组装单层。本文中所用的术语“自组装单层”(SAM)应指基体上的由分子单层构成的表面。自组装单层能够简单地通过添加所需分子的溶液到基体表面上并洗去过量的部分或通过蒸发来制备。一些通常使用的SAM包括8-氨基-1-辛硫醇盐酸盐、6-氨基己硫醇盐酸盐、10-羧基-1-癸硫醇、7-羧基-1-庚硫醇。优选地，在金表面上制备基于硫醇的SAM，而在玻璃表面上制备基于硅烷的SAM。在两种情况中，相应SAM构建分子的剩余部分决定亲水性或疏水性。硅烷例如可以包含碳氟链，并从而是疏水的，或者它们包含碳氧链(如聚乙二醇)， 并从而是亲水的。对于金或银基体例如可以使用硫醇涂层。本文中一种优选的硫醇是十八烷硫醇， 其具有约110°的接触角。本文中所用的术语“荷叶效应”应指由于表面的复杂微观构造而具有超疏水性质的基体，前者具有高度为5-40 Mffl且宽度为5_30Mffl的突起的图案。以这种方式装备的表面显示出高达170°的接触角。解决玻璃或SiOx表面的疏水功能化的试剂例如是氟化硅烷，例如全氟癸基-三-乙氧基硅烷。其中，硅烷基团结合到玻璃表面，碳氟尾部产生疏水环境。这种富氟 SAM具有约105°的接触角。技术人员可以从公知常识或从教科书和数据库在不需要创造性的情况下选择其他氟化硅烷。解决玻璃或SiOx表面的疏水功能化的试剂例如是氟化硅烷，例如全氟癸基-三-乙氧基硅烷。其中，硅烷基团结合到玻璃表面，碳氟尾部产生疏水环境。这种富氟 SAM具有约105°的接触角。技术人员可以从公知常识或从教科书和数据库在不需要创造性的情况下选择其他氟化硅烷。可用于本文中的其他硅烷包括
1H, 1H, 2H，2H-全氟己基三氯硅烷、1H, 1H，2H，2H-全氟己基三甲氧基硅烷、 1H, 1H, 2H, 2H-全氟己基三乙氧基硅烷；
1H, 1H, 2H，2H-全氟辛基三氯硅烷、1H, 1H，2H，2H-全氟辛基三甲氧基硅烷、 1H, 1H, 2H, 2H-全氟辛基三乙氧基硅烷；
1H, 1H，2H，2H-全氟癸基三氯硅烷、1H，1H，2H，2H-全氟癸基三甲氧基硅烷、 1H, 1H, 2H, 2H-全氟癸基三乙氧基硅烷；
1H, 1H，2H，2H-全氟十二烷基三氯硅烷、1H，1H，2H，2H-全氟十二烷基三甲氧基硅烷、1H, 1H, 2H, 2H-全氟十二烷基三乙氧基硅烷。此外，乙氧基硅烷可用于本文中。这组尤其包括烷基(二甲基)乙氧基硅烷、四乙
氧基硅烷、甲基三乙氧基硅烷和二甲基二乙氧基硅烷。碳氟化合物涂覆的基体的一个实例是在"Tetrafluoethylen ("Teflon",例如 Teflon AF 1600)中旋涂过的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)载玻片。这种表面具有约115°的接触角。另一实例是四氟甲烷(CF4)。尽管Teflon涂层是由旋涂或浸涂实现的，然而四氟甲烷涂层是由等离子体沉积实现的。关于具有亲水性质的功能化的表面，最容易的实施方式是不进行特定的功能化， 因为很多基体天生的状态就是亲水的(玻璃、金属、很多聚合物等)。例如，玻璃基体具有约 45°的接触角，而聚甲基丙烯酸甲酯基体具有约75°的接触角。于是可以在这种基体上产生疏水图案。然而，如果天生的亲水性质不足够好，或者如果由于一些原因使用具有疏水性质的基体，那么例如能够通过以下实现亲水功能化
聚(乙二醇)硅烷处理(“PEG-硅烷”，其中该硅烷基团尤其结合玻璃表面，该PEG基团产生亲水环境)，或 等离子体聚合(plasma polymerization)。等离子体聚合是使用等离子体源产生气体放电，其提供能量以活化或打碎气体或液体单体(通常包含乙烯基)以引发聚合的方法。该方法能够用于在表面上沉积薄聚合物膜。通过选择单体类型和能量密度/单体(称作^suda参数)，所得到的薄膜的化学组成和结构能够在宽范围内变化。例如通过产生由己烷聚合的薄膜，其为由N-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合的外层提供共价键合位点，能够得到亲水聚合物复合材料。提供在该第一固体基体上的疏水和亲水区域的图案例如可以通过以下实现
1)用提供疏水性质的试剂涂覆基体，例如通过旋涂、浸涂、化学气相沉积或生长SAM，和
2)以图案化的方式从假定具有亲水性质的那些区域上除去所述试剂，通过例如等离子体蚀刻。关于步骤(1)，生长SAM是优选的，因为由此得到的表面更容易通过等离子体蚀刻以图案化的方式除去。旋涂或浸涂例如能够用于产生Teflon涂覆的表面(见上文)。化学气相沉积(CVD)技术也是非常适合的。该方法包括例如本领域技术人员公知的等离子体增强化学气相沉积(PECVD)的技术。由其得到的表面涂层也能够通过等离子体蚀刻以图案化的方式除去。通过PECVD能够产生例如包含SiOC的涂层，但同样能够产生 Teflon 涂层。如本文中所用的那样，术语“等离子体蚀刻”应指由等离子体实施材料去除的任意方法。这些包括例如反应离子蚀刻(reactive ion etching，RIE)，其中除了离子轰击之外， 所用气体气氛的反应性组分也是活性的。反应离子蚀刻特别允许各向异性蚀刻。ICP (感应耦合的等离子体(inductively coupled plasma))方法也包括在术语等离子体蚀刻内。 进一步地，RIE和ICP方法的组合也是可以的。产生疏水和亲水区域的图案的另一种可能性是以图案化方式在天生亲水的基体上仅局部施加疏水表面改性(例如通过旋涂、浸涂、化学气相沉积或生长SAM)，或反之亦然。另一种可能性是使用光刻技术用光致抗蚀剂限定图案。在整个基体上施加涂层之后，能够用剥离方法(lift-off process)除去非图案化区域中的涂覆材料。在微流体装置环境中通常使用磁性颗粒，其中它们实现多种作用
能够用捕获剂(例如抗生蛋白链菌素、甲壳质、寡核苷酸探针或抗体)涂覆磁性珠， 其允许结合生物学实体，例如细胞(磁性珠基细胞分离)、核酸或蛋白质(磁性珠基免疫沉淀)。然后，用磁力收集携带所述生物学实体的磁性珠。·用涂覆有二氧化硅的磁性珠进行类似的方法。这些珠在离液盐(chaotropic salts)存在下结合核酸(“激增原理(boom principle)”)。·磁性珠可以用于借助磁力搅拌微流体装置内的液体。这可以帮助搅拌反应室或破坏待被溶解的细胞以释放它们的内容物。如本文中所用的那样，术语“磁性”是指这样的材料，其是 磁性的(即它们产生磁场，也称作铁磁性的)；
顺磁性的(即它们自身不产生磁场，但被吸引到磁场，即它们具有大于1的相对磁导率)；
超顺磁性的(即由小的铁磁性簇(能够在热起伏下无规地翻转方向)构成，使得该材
8料作为整体只有在外部施加的磁场中才能被磁化)；和/或 反磁性的(即它们产生与外部施加的磁场相反的磁场)。在另一实例中，所述珠可以包括铁的氧化物，例如磁铁矿(Fe3O4)或磁赤铁矿 (Y !^e2O3，两者均为超顺磁性或铁磁性的)。在一个优选实施方式中，所述珠的直径在> 3 nm且彡1000 Mm的范围。特别优选地，所述珠的直径在> 10 nm且彡IOOMm的范围。更优选地，所述珠的直径在> 50 nm 且彡10 Mm的范围。在一个优选实施方式中，所述磁致动器选自由以下构成的组 至少一个永磁体；
至少一个电磁体。通常，电磁体仅包括当电流通过其时产生磁场的线。在一些更复杂的情况中，该线绕在磁性材料芯周围，优选金属芯。后者增强了磁场。在一个优选实施方式中，该磁致动器包括移动机构，其允许以相对于固体基体平行的方式移动所述机构。涉及所述移动机构的一些优选实施方式在下面给出。在另一优选实施方式中，该磁致动器由电磁体的阵列构成，其以协调方式开和关以得到移动磁场。在本实施方式中，该磁致动器没有可移动的部件。这导致较少的维修问题，并以更低的成本导致更高的精度，同时切换速度提高并且制造成本降低。在另一优选实施方式中，使用产生静态磁场的至少一个强永磁体和/或至少一个强电磁体以产生静态磁场，而较小的磁体(永磁体、电磁体、电磁体阵列或线圈)用于驱动磁性珠，并由此开和/或关所述疏水阀。在这种情况中，该永久均勻磁场给出顺磁性或超顺磁性珠的最大磁化，而非均勻场给出磁场的大梯度。在另一优选实施方式中，所述第二固体基体具有亲水表面。在这种实施方式中(参见实施例1的装置2)，甚至在该驱动器已经通过该疏水区域并停止在该第二亲水区域中时，该疏水阀仍保持在“打开”状态。跨越该疏水区域的含水液体的通道在这种情况中保持稳定，没有观察到夹断。这种阀动作模式也称作“激励阀动作模式”。这种模式例如在要混合两个室的内容物的情况中是特别有用的。在另一优选实施方式中，该第二固体基体具有疏水表面。基本上，在这种实施方式中(参见实施例1的装置1)，只要驱动器保持在接近分隔两个相邻亲水区域的疏水区域的位置，该疏水阀就保持在“打开”位置。一旦该驱动器已经通过所述疏水区域并停止在第二亲水区域中，跨越该疏水区域的含水液体的通道就发生破坏，且该阀返回到“关闭”位置，观察到夹断。这种阀动作模式也称作“相位阀动作模式(phasic valve actuation mode)”或 “夹断”模式。这种模式例如在要将磁性颗粒或与其结合的化合物或物质从一个室输送到另一个室而不混合所述室的内容物由此使交叉污染最小化的情况中是特别有用的。特别优选该第一固体基体和/或第二固体基体的至少一个疏水表面以使其具有大接触角滞后的方式进行选择。该实施方式支持上述的“激励阀动作模式”，原因如下
如果在液滴体积增加的同时测量液滴的接触角一实际上这在润湿线刚要开始前进之前进行时一得到所谓的“前进接触角”(ΘΑ)。如果降低已经润湿表面的液滴的体积并刚好在润湿线后退之前测定接触角，那么测得所谓的“后退接触角”(θκ)。通常，著高于θκ。差ΘΑ-ΘΚ (或Δ θ )称作接触角滞后。平衡接触角(θ。)能够由9,和9^ 照以下
方程计算
权利要求
1.用于包含磁性颗粒的具有显著表面张力的液体的疏水阀，所述装置包括a)至少两个平面的固体基体，各自具有功能化的表面，其中b)至少第一固体基体具有包括至少两个由至少一个疏水区域彼此分开的亲水区域的图案化表面，c)其中所述两个平面的基体彼此间隔一定距离以夹层平行方式设置，设置方式使得所述功能化的表面彼此面对，d)所述阀进一步包括磁致动器。
2.权利要求1的疏水阀，其特征在于至少一个具有疏水性质的表面包括选自由以下构成的组的至少一种材料 硅烷化的基体， 涂覆有碳氟化合物的基体， 具有Lotus效应的基体， 涂覆有硫醇的基体， 自组装的单层， 聚四氟乙烯(PTFE)， 结构无定形金属(SAM)。
3.权利要求1的疏水阀，其特征在于所述液体是含水液体。
4.权利要求1的疏水阀，其特征在于该磁致动器选自由以下构成的组 至少一个永磁体， 至少一个电磁体， 至少一个金属线或线圈。
5.权利要求1的疏水阀，其特征在于第二固体基体具有亲水表面。
6.权利要求1的疏水阀，其特征在于第二固体基体具有疏水表面。
7.权利要求5或6的疏水阀，其特征在于该第一固体基体和/或该第二固体基体的至少一个疏水表面以使其具有大接触角滞后的方式选择。
8.包括权利要求1的阀的微流体装置。
9.权利要求8的微流体装置，其特征在于至少一个疏水区域的宽度小于其相邻亲水区域的宽度。
10.权利要求8的微流体装置，其特征在于该装置是芯片实验室环境的一部分。
11.芯片实验室装置，包括权利要求8的微流体装置和/或权利要求1的阀。
12.权利要求11的芯片实验室装置，其特征在于其另外包括选自由以下构成的组的至少一个装置 细胞样品制备装置 取样器搅拌单元(搅拌器) 核酸分离装置 核酸净化装置 核酸提取装置 样品制备装置 免疫测定 电泳装置 核酸杂交单元 PCR温度循环器 荧光读出单元 芯片上化学反应应用。
13.用于控制权利要求8的微流体装置和/或权利要求11的芯片实验室装置中的液体流动的方法，其中至少一个第一亲水区域加载有包含磁性颗粒的含水液体，所述方法包括a)在接近第一亲水区域的位置产生磁场； b)将该磁场以平行于所述两个平面的固体基体的方向的方向从接近第一亲水区域的位置移动到接近第二亲水区域的位置；b)该移动的磁场在其路径上经过接近分隔所述亲水区域的疏水区域的位置；c)由此至少临时产生跨越分隔所述亲水区域的该疏水区域的含水液体的通道； 这样该含水液体可以至少临时从该第一亲水区域通到该第二亲水区域。
全文摘要
本发明涉及用于包括磁性颗粒的具有显著表面张力的液体的疏水阀，所述装置包括至少两个平面的固体基体，各自具有功能化的表面，其中至少第一固体基体具有包括至少两个由至少一个疏水区域彼此分开的亲水区域的图案化表面，其中所述两个平面的基体彼此间隔一定距离以夹层平行方式设置，设置方式使得所述功能化的表面彼此面对，所述阀进一步包括磁致动器。
文档编号G05D7/06GK102256690SQ200980150680
公开日2011年11月23日 申请日期2009年6月17日 优先权日2008年12月16日
发明者W. J. 普林斯 M., C. 邓杜尔克 R. 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司