专利名称：一种传统药物的心血管毒性评价预测系统及其方法
技术领域：
本发明涉及一种计算机辅助药物的评价预测方法及其系统，特别涉及的是一种传统药物的心血管毒性评价预测方法及其系统。
背景技术：
心血管毒性是药物安全性评价的重要指标。传统药物,如中药、藏药等,源于天然的动植物、矿物质等物质，又常以复方形式出现在药物应用中，其化学物质基础及作用机理十分复杂，因而其药物安全评价的难度很大，通常需要通过大量的文献查询、动物实验、临床实验等进行综合评价。传统药物的毒性研究和评测在国内外均是薄弱环节，对传统药物的毒性评价，通常采用大量人工和实验室手段，要消耗大量资金和时间，成为阻碍传统药物现代化和国际化的重要瓶颈。研究表明化学药物的hERG (人类ether-6-go-go相关基因)钾离子通道的阻断作用与QT间期延长作用有密切的相关性，易引发尖端扭转性室速和心律失常。因此，在药物开发早期，一般通过观察对hEGR钾通道的影响来评估先导化合物致心律失常的潜在危险，以规避药物心血管毒性的风险。现有的化合物hERG阻断作用的非实验性预测方法，如神经网络、支持向量机等，一般较复杂，且需要使用特定的商业软件，推广和应用都比较困难，不能满足药物研发的需要。目前检测药物心血管毒性的手段主要是通过动物实验，如鼠、兔、狗、猴、斑马鱼等，但价格昂贵，一般药用量比较大，不能实现高通量化；细胞水平实验也可用于药物心血管毒性检测，例如通过膜片钳技术检测药物对hERG的影响，但细胞水平和临床试验结果差别较大，准确性存疑。
发明内容
本发明针对上述问题，提供一种快速地对传统药物的心血管毒性评价预测的方法及其系统，可以快速、准确、经济地对传统药物的心血管毒性进行评价预测。为了实现上述任务，本发明采取如下的技术解决方案
本发明的第一方面，提供一种传统药物心血管毒性评价预测系统，所述系统包括三个子系统以及综合评价模块文献数据评价子系统所述子系统对待测传统药物及其有效药物成分进行文献检索分析，筛选出具有心血管毒性报道的传统药物或有效成分；化学成分毒性评价子系统所述子系统，将待测传统药物转换成化学成分数据集，对待预测药物的化学成分进行心血管毒性的评价预测；动物实验评价子系统所述动物实验评价子系统对待预测药物进行动物实验，得出传统药物心血管毒性预测的实验动物数据，建立量效关系模型，外推得到人的最低安全计量，据此评价药物的心血管毒性；综合评价模块通过综合评价模块将所述文献数据评价子系统、化学成分评价子系统、动物实验评价子系统的结果进行综合评价，得出所述传统药物的心血管毒性评价预测结论；所述综合评价模块与所述各子系统相关联。本发明的第二方面，提供一种传统药物的心血管毒性评价预测方法，所述方法的步骤包括步骤一，对待测传统药物及其有效药物成分进行文献检索分析，筛选出传统药物及其有效的化学成分具有心血管毒性的报道；步骤二，将待测传统药物转换成化学成分集合，针对待预测传统药物的化学成分，逐一进行基于化学信息学方法的心血管毒性的评价预测；步骤三，对待预测药物进行动物实验，得出传统药物心血管毒性预测的动物实验数据，建立量效关系模型，外推得到人的最低安全计量，据此评价药物的心血管毒性；步骤四，综合上述步骤预测结果进行综合评价，判断预测所述传统药物的心血管毒性；所述步骤一、步骤二、步骤三不分先后。本发明的第三方面，提供一种利用传统药物心血管毒性的评价预测系统进行传统药物心血管毒性预测的方法，所述方法的具体步骤包括(I)启动传统药物心血管毒性评价预测系统，新建一个系统运行界面；(2)在输入窗口中输入一个传统药物名，或者构成一个组方的一系列传统药物名；(3)系统根据后台传统药物名词表判断输入的传统药物名是否正确，如果正确则继续，否则返回步骤(2)，修改所输入的传统药物名；(4)文献数据评价子系统根据输入的传统药物名进行文献检索，并产生检索评价报告；(5)化学成分毒性评价子系统根据输入的传统药物名得到所述传统药物的化学成分集合，并对该集合中的化学成分逐一分析心血管毒性，最后生成化学成分心血管毒性评价报告；(6)动物实验评价子系统将待预测药物引入实验平台，通过在两种以上动物实验，形成待预测药物的动物实验报告；(7)综合评价模块汇总上述三份评价报告，形成对待预测药物的最终评价预测报告。本发明的第四方面，提供一种用传统药物心血管毒性的评价方法对传统药物组方进行改良的方法，所述方法的步骤为步骤一，根据传统药物心血管毒性的评价方法得出待改进的传统药物组方的评价报告；步骤二，根据所述评价报告的结果，对于心血管毒性较大的化学成分，找到传统药物中对应的传统药物成分，采用治疗作用类似的传统药物成分替换所述传统药物组方中心血管毒性较大的成分。本发明的传统药物心血管毒性评价预测系统及其方法，能够在药物开发的前期，及时、准确地预测在研药物的心血管毒性风险，节省大量的资金和时间。通过本发明的方法和系统的评价，得出该的传统药物产品存在的心血管毒性的明确结果，可以作为判断该药物的具有的不良反应和禁忌的参考，也可以对于传统药物组方进行改良起到的指引作用，通过本发明的方法对传统药物产品的组方进行改进，达到降低心血管毒副作用的同时保持药效的目的。本发明所述系统的架构具有良好的灵活性和可扩展性，可以方便的应用于对化学药物其他生物活性的预测中。
图1是本发明一种传统药物心血管毒性评价预测系统的架构和原理示意图。图2是本发明一种传统药物心血管毒性评价预测系统中，优选的传统药物文献数据库评价子系统的架构和工作流程示意图。图3是本发明一种传统药物心血管毒性评价预测系统中，优选的化学成分评价子系统的架构和工作流程示意图。图4是本发明一种传统药物心血管毒性评价预测系统中，优选的动物实验评价子系统的架构和工作流程示意图。图5是根据本发明一种传统药物心血管毒性评价预测方法和系统，建立的“中药国际化心血管毒性评价综合信息系统”界面图。附图标记说明
10 待预测传统药物 110文献数据评价子系统
111输入模块 112数据处理模块 113传统药物天然产物数据库 114科技文献数据库 115FDA药物数据库 116世界传统药物专利数据库117药政法规数据库 118文献检索分析报告120化学成分毒性评价子系统
121药物化学成分 122化合物心血管毒性预测模块 123化合物hERG阻断作用预测模块 124预测结果汇总子模块 125药物化学成分心血管毒性预测报告130动物实验评价子系统
131动物实验平台 1311豚鼠模型 1312新西兰白兔模型 1312比格犬模型
135量效关系模块 136动物实验数据库 137动物实验报告
140综合评价模块
20 药物心血管毒性预测结果
30 计算机平台
具体实施例方式以下配合附图，详细说明本发明一种传统药物心血管毒性评价预测方法和系统的实施例。实施例一
实施例一提供一种传统药物心血管毒性的评测系统及其方法。下面结合附图1-4对于本发明的系统与方法进行具体描述
图1是本发明一种传统药物心血管毒性评价预测系统的架构和原理示意图。结合附图1对于本发明的系统予以如下说明。本发明的一种传统药物心血管毒性评价预测系统，由三个子系统和综合评价模块140组成，所述三个子系统为文献数据评价子系统110、药物化学成分毒性评价子系统120、动物实验评价子系统130。所述综合评价模块140与所述各子系统相关联。具体而言，所述传统药物文献数据评价子系统110用于对待测传统药物及其有效药物成分进行文献检索分析，筛选出具有心血管毒性报道的传统药物和有效成分；所述化学成分毒性评价子系统120用于将待测传统药物转换成化学成分数据集合，对待预测药物的化学成分进行心血管毒性的评价预测；所述动物实验评价子系统130用于对待预测药物进行动物实验，得出传统药物心血管毒性预测的实验动物数据，建立量效关系模型，外推得到人的最低安全计量，据此评价药物的心血管毒性；所述综合评价模块140用于将所述传统药物文献数据评价子系统110、化学药物成分评价子系统120和所述动物实验评价子系统130的评价结果进行综合判断，得出所述传统药物的心血管毒性评价预测结论。待测传统药物经过文献数据评价子系统110、化学成分毒性评价子系统120、动物实验评价子系统130三个子系统的分别评价，通过与所述各子系统相关联的综合评价模块140，对于各子系统分别得出的评价结果予以综合评价，给出综合的传统药物心血管毒性评价结果。如图2所示，是本发明一种传统药物心血管毒性评价预测系统中，一个优选的文献数据库评价子系统的架构和工作流程示意图。下面结合附图2对于传统药物文献数据评价子系统110进行更加详细的描述。如图2所示，本发明的文献数据评价子系统110的构架包括输入模块111，数据处理模块112，和传统药物数据库。所述传统药物数据库包括多个数据子库传统药物天然产物数据库113，科技文献数据库114，FDA药物数据库115，世界传统药物专利数据库116，药政法规数据库117多个数据子库。其中，数据处理模块112在输入模块111和各数据子库之间建立有效的数据连接，是系统的核心功能模块。通过输入模块111、数据处理模块112、以及传统药物数据库的协同作用，完成传统药物信息的录入、数据检索、信息处理、评价结果输出等工作。所述输入模块111用于完成待预测传统药物和传统药物组方的输入和分析，并响应用户的各种操作，所述输入模块111还包括传统药物名词表，用于存储每种传统药物的正名、别名和数据库登录号，对输入的数据进行实时分析，将用户输入的传统药物名转化为登录号序列，用于后期的检索；传统药物名提示子模块，用于根据上述传统药物名词表中的数据，在用户输入传统药物名的过程中给出实时提示，以提高效率、减少错误，优选的是，以下拉列表的形式给出实时提示。所述传统药物数据库中，所述传统药物天然产物数据库113，用于存储和管理传统药物天然产物的结构和生物活性数据；所述科技文献数据库114，用于存储和管理与药物毒性相关的中英文科技文献数据；所述FDA药物数据库115，用于存储和管理FDA报道的所有药物实验数据；所述药政法规数据库117，用于存储和管理与药物毒性相关的世界各国药政法规；所述世界传统药物专利数据库116，用于存储和管理与世界范围内的传统药物专利；所述数据处理模块112，用于完成待预测传统药物和传统药物组方的分析，并响应用户的各种操作。图3是本发明一种传统药物心血管毒性评价预测系统中，一个优选的化学药物成分评价子系统的架构和工作流程示意图。下面结合附图3对于化学药物成分评价子系统进行更加详细的描述。 如图3所示的一个优选实施方案中，所述化学成分毒性评价子系统120包括化合物心血管毒性预测模块122，化合物hEGR阻断作用预测模块123，预测结果汇总子模块124。优选的是，待预测传统药物10通过后台的传统药物天然产物数据库113生成该传统药物的化学成分121，通常情况下，所述化学成分以化学成分数据集合的形式进入之后的预测流程。所述化合物心血管毒性预测模块122中包括心血管毒性化合物库，所述心血管毒性化合物库收集了所有已知的心血管毒性化合物数据，用于实现传统药物化学成分的化合物心血管毒性评价。优选的是,所述化学毒性成分评价子系统120中的化合物心血管毒性测评模块的评价，是通过分子结构相似性的算法进行评价。研究表明，传统药物的化学成分如果阻断hERG(人类ether-d1-go-go相关基因)钾离子通道，则容易导致尖端扭转性室速和心律失常，产生心血管毒性。因此，通过对于化学成分hERG钾离子通道阻断作用进行评价预测，可以实现对于传统药物的心血管毒性的评价。在本发明的化学成分毒性评价子系统中，所述化合物hEGR阻断作用预测模块123中包括心血管毒性分子结构特征库，用于存储已报道的与hERG钾离子通道阻断作用有关的分子结构片段，用于实现化合物hERG阻断作用评价。优选的是，所述化合物hERG阻断作用预测模块的评价，是通过化学特征结构辨识算法进行评价。其理论基础是化合物生物活性的优势结构理论，即具有某些特定结构特征的化合物通常能产生特定的生物活性。一个优选的方案是，所述分子结构特征库包括:可评价性特征库、低活性特征库和高活性特征库。所述可评价性特征库，用于存储与可评价性有关的已知分子结构特征，对会导致评价结果高错误率的化学药物予以排除，如果待测评化合物的分子结构包含此库中的结构特征，则判断该分子不适合使用本系统进行测评，系统将终止后续测评工作。已知的应予排除的化学分子结构特征包括:大环抗生素、多肽、桥环类小分子、无机化合物和分子量大于800的药物。所述低活性特征库，用于存储与低活性有关的分子结构特征。所述低活性特征，是指已知的具有的降低hERG阻断作用的分子结构特征，如果待测评化合物的分子结构包含该库中的一种或几种结构特征，则判断该分子具有降低hERG阻断活性，系统将终止后续测评工作，给出测评结果。低hERG阻断活性结构特征包括但不限于以下几种:羧基、叠氮基、块基。所述高活性特征库，用于存储`与`高活性有关的已知分子结构特征。所述高活性特征，是指已知的具有hERG阻断作用的分子结构特征，如果待测评化合物的分子结构包含该库中的一种或几种结构特征，则判断该分子具有高hERG阻断活性，系统给出测评结果。高hERG阻断活性结构特征包括但不限于:苯乙胺、苯丙胺等，也包括下述分子特征结构:
权利要求
1.一种传统药物心血管毒性评价预测系统，其特征在于:所述系统包括: 文献数据评价子系统，用于对待测传统药物及其有效药物成分进行文献检索分析，筛选出传统药物及其有效的化学成分的具有心血管毒性报道； 化学成分毒性评价子系统，用于将待测传统药物转换成化学成分集合，针对待预测药物的化学成分，进行心血管毒性的评价预测； 所述动物实验评价子系统，用于对待预测药物进行动物实验，得出传统药物心血管毒性预测的实验动物数据，建立量效关系模型，外推得到人的最低安全计量，据此评价药物的心血管毒性； 所述综合评价模块，用于将所述各子系统的评价结果进行综合分析，判断评价所述传统药物的心血管毒性，并响应用户的各种操作； 所述综合评价模块与各所述子系统相连接。
2.如权利要求1所述的系统，其特征在于，所述文献数据评价子系统包括: 输入模块，用于输入和分析传统药物和传统药物组方信息，并响应用户的各种操作； 传统药物数据库:用于存储和管理传统药物相关数据； 数据处理模块，用于完成待预测传统药物和传统药物组方的分析，并响应用户的各种操作。
3.如权利要求2所述的系统，其特征在于，所述输入模块还包括: 传统药物名词表，用于存储每种传统药物的正名、别名和数据库登录号，对输入的数据进行实时分析，将用户输入的传统药物名转化为登录号序列，用于后期的检索； 传统药物名提示子模块，用于根据上述传统药物名词表中的数据，在用户输入传统药物名的过程中以下拉列表的形式给出实时提示，以提高效率、减少错误； 所述传统药物数据库包括下述子库: 传统药物天然产物数据库，用于存储和管理传统药物天然产物的分子结构和生物活性数据；科技文献数据库，用于存储和管理与药物心血管毒性相关的中英文科技文献数据；FDA药物数据库，用于存储和管理FDA报道的所有药物实验数据； 药政法规数据库，用于存储和管理与药物心血管毒性相关的世界各国药政法规； 世界传统药物专利数据库，用于存储和管理与世界范围内的传统药物专利。
4.如权利要求1所述的系统，其特征在于，所述化学成分评价子系统至少包括: 化合物毒性库，所述化合物毒性库收集了所有已知的化合物毒性数据； 化学成分心血管毒性评价模块，所述化学成分心血管毒性评价模块通过化学信息学的方法进行化合物毒性的评价预测。
5.如权利要求1所述的预测系统，其特征在于，所述化学成分评价子系统至少包括: 化合物心血管毒性预测模块，通过采用化学分子结构相似性算法，实现化学成分心血管毒性的定量评价预测； 化合物hERG阻断作用预测模块，通过采用化学特征结构辨识算法，实现化学成分心血管毒性定性评价； 预测结果汇总子模块，用于汇总计算结果，形成预测结论。
6.如权利要求5所述的系统，其特征在于: 所述化合物心血管毒性预测模块包括化合物心血管毒性库，所述化合物心血管毒性库中收集了所有已知的具有心血管毒性的化合物数据信息； 所述化合物hEGR阻断作用预测模块包括心血管毒性分子结构特征库，所述心血管毒性分子结构特征库具有已知的心血管毒性的分子结构特征相关数据信息。
7.如权利要求6所述的预测系统，其特征在于: 所述心血管毒性分子结构特征库包括: 可评价性特征库:用于存储与可评价性有关的已知分子结构特征，所述分子结构特征包括:大环抗生素、多肽、桥环类小分子、无机化合物和分子量大于800的药物的化学分子结构特征； 低活性特征库:用于存储有关的已知低hERG阻断活性分子结构特征，所述低hERG阻断活性特征包括:羧基、叠氮 基、炔基； 高活性特征库:用于存储有关的已知高hERG阻断活性分子结构特征，所述高hERG阻断活性特征包括:苯乙胺、苯丙胺。
8.如权利要求7所述的预测系统，其特征在于:所述高hERG阻断活性结构特征还包括分子特征结构
9.如权利要求1所述的预测系统，其特征在于，所述动物实验评价子系统至少包括: 传统药物的动物实验平台，用于动物实验数据采集，实验动物包括:豚鼠、新西兰白兔、比格犬； 动物模型实验数据库，用于存储动物模型实验数据； 量效关系模块，用于动物实验的数据分析，建立量效关系。
10.如权利要求1所述的系统，其特征在于，综合评价模块至少包括: 输入模块，用于输入文献数据评价子系统、化学评价子系统的评价结果、动物实验评价子系统的评价结果； 综合评价数据处理模块，用于完成待预测传统药物的心血管毒性的定性分析，并响应用户的各种操作。
11.如权利要求1-10之一所述的评价系统，其特征在于，所述各子系统和综合评价模块与计算机平台关联，所述文献数据评价子系统、化学成分毒性评价子系统、动物实验评价子系统彼此相互独立，用户可任意选择组合，产生所需的预测结果。
12.—种传统药物心血管毒性的评价预测方法，包括下述步骤: 步骤一，对待测传统药物及其有效药物成分进行文献检索分析，筛选出该传统药物及其有效的化学成分的相关心血管毒性报道； 步骤二，将待测传统药物转换成化学成分数据集合，针对待预测药物的化学成分，逐一进行心血管毒性的评价预测；步骤三，对待预测药物进行动物实验，得出传统药物心血管毒性预测的实验动物数据，建立量效关系模型，外推得到人的最低安全计量，据此评价药物的心血管毒性； 步骤四，综合上述步骤的结果进行综合评价，判断预测所述传统药物的心血管毒性； 其中，步骤一、步骤二、步骤三的顺序不分先后。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于: 所述步骤一、步骤二、步骤三相互独立，可以自由组合； 在步骤二中，采用化学信息学方法进行心血管毒性的评价预测，对于待测传统药物的化学成分心血管毒性的定量、定性评价预测。
14.如权利要求11或12所述的方法，其特征在于: 在步骤二中，通过对于化学成分的分子结构相似性比较和/或化学特征结构的辨识，进行传统药物毒性的评价预测。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于: 步骤二中，所述分子结构相似性比较，是采用化学分子结构相似性算法，对待测传统药物化学成分的分子结构与已知具有心血管毒性的化合物分子结构进行相似性比较，得出待测传统药物具有心血管毒性的概率；所述化学特征结构的辨识，是采用化学特征结构辨识算法，对待测评的化合物进行hERG钾离子通道阻断作用的特征结构进行辨识，据此定性判断化合物是否具有心血管毒性。
16.—种利用传统药物心血管毒性评价方法对传统药物组方进行改良的方法，其特征在于: 步骤一，利用传统药物评价方法对传统药物组方进行心血管毒性评价预测，得出预测结果; 步骤二，根据所述评价预测结果，对于毒性较大的化学成分，找到传统药物中对应的组份， 采用治疗作用类似的组份替换所述传统药物组方中毒性较大的组份，对传统药物组方进行改良。
17.一种利用传统药物心血管毒性评价预测系统进行传统药物心血管毒性预测的方法，其特征在于: 所述方法的具体步骤包括: (1)启动传统药物心血管毒性评价预测系统，新建一个系统运行界面； (2)在输入窗口中输入一个传统药物名，或者构成一个组方的一系列传统药物名； (3)系统根据后台传统药物名词表判断输入的传统药物名是否正确，如果正确则继续，否则返回步骤(2)，修改所输入的传统药物名； (4)文献数据评价子系统根据输入的传统药物名进行文献检索，并产生所述传统药物的心血管毒性的文献评价预测报告； (5)化学成分毒性评价子系统根据输入的传统药物名得到所述传统药物的化学成分集合，对所述化学成分逐一进行心血管毒性评价，最后生成化学成分心血管毒性评价报告； (6)动物实验评价子系统将待预测药物引入实验平台，通过对多种动物进行实验动物取得实验数据，形成待预测药物的动物实验评价报告； (7)综合评价模块汇总上述三份评价报告，形成对待预测药物的最终评价报告。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于: 各阶段及最终预测结果，可通过计算机平台的显示设备输出，或者形成结果文件，存储在计算机平台的存储设备上； 所述文献数据评价子系统、化学成分毒性评价子系统、动物实验评价子系统彼此相互独立，用户可任意组合，产生预测结果。
全文摘要
本发明提供一种传统药物的心血管毒性评价系统及其方法。所述传统药物的毒性评价系统包括文献数据评价子系统；化学成分毒性评价子系统；动物实验评价子系统；综合评价模块；所述综合评价模块与所述各子系统相关联。所述传统药物的心血管毒性评价方法是对待测传统药物进行心血管毒性文献检索，对其化学成分进行心血管毒性预测，对待预测传统药物通过动物实验进行其心血管毒性评价，综合上述结果给出传统药物的心血管毒性评价预测结果。本发明的方法和系统可以快速、准确地对传统药物的毒性进行评价，及时、准确地预测传统药物的毒性风险，节省大量的资金和时间，还可以用于对传统药物组方的毒副作用进行评价，并予以改良。
文档编号G06F19/00GK103077322SQ20131003120
公开日2013年5月1日 申请日期2013年1月26日 优先权日2013年1月26日
发明者刘延淮, 刘海波, 徐峻, 刘志强 申请人:北京东方灵盾科技有限公司