提高药物口服生物利用度的方法和低毒性乳清酸盐组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明总的涉及提高胃肠道吸收较差的药剂的口服生物利用度的方法，和通过口 服这种药剂改进地治疗患者的方法。具体地，本发明涉及吸收较差的药物以及将它们转化 为乳清酸盐以提高该药物的口服生物利用度。因此，药物的乳清酸盐可以以较低的剂量给 药，而提供较高剂量时的有益效果，同时在较低的剂量下减少了药物的毒性作用，并且减少 了急性和延迟的化学疗法诱发的恶心和呕吐。另外，乳清酸盐具有较高的清除率，即，逃脱 首过代谢的药物的比例提高。因此，一种特别有用的药剂的乳清酸盐制剂可以使用较低 的剂量提供快速起效和持续的作用，并且由于一致性的给药而减少了药物相互作用和副作 用。
【背景技术】
[0002] 许多药理活性剂由于较差的胃肠道系统吸收而不能有效地通过口服途径给药。因 此，这些药剂通常经静脉或肌肉途径给药。这需要入院或者由医务人员护理，伴有不适，对 患者的潜在创伤，甚至费用增加。其他一些药理活性剂可以通过口服途径给药，但是较差的 吸收和/或在首次通过肝脏时的快速分解结合起来需要较大的毒性剂量来达到系统治疗 浓度。
[0003] 现有技术公开的提高药物肠吸收的方法集中于使用溶解度和渗透增强剂作为促 进剂。但是上述方法存在许多缺点。溶解度和渗透增强剂对于以所需的剂量口服通常无效， 并且可能干扰靶药物的药理学活性。一些甚至引起临床后果，例如，奎尼丁静脉给药可能引 起心律失常、周围血管扩张、胃肠功能紊乱等。
[0004] 在水不溶性药剂的给药系统中仍然存在困难，尽管发展了使用脂囊泡和水包油 型乳剂的技术。但是，这些制剂需要含有诸如二甲亚砜或聚乙二醇等溶剂，这些溶剂导致 制剂的物理不稳定性。Ogawa等人，美国专利No. 5, 004, 756 ;Tabibi等人，美国专利No 5, 039, 527;和 Carter,美国专利 No 5, 461,037。
[0005] 美国专利No 6, 838, 090请求保护一种囊泡给药系统，该系统包括药物溶液和表 面活性剂悬液，该药物溶液含有溶于药学上可接受的水溶性有机溶剂中的水不溶性药物， 该表面活性剂悬液含有水和0.5%至10% (w/v)的表面活性剂，其中该表面活性剂形成平 均颗粒大小为50nm至200nm的囊泡，其中该药物溶液和表面活性剂悬液分开储存和运输， 在使用前混合。该水不溶性药物包括抗高血压药、抗生素、抗癌药或抗肿瘤药，特别是选自 17-烯丙基氨基格尔德霉素和羧基酰胺基三唑（carboxyamidotriazole) (CAI)。水溶性有 机溶剂选自二甲基甲酰胺、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲亚砜和二甲基乙酰胺。
[0006] 随着纳米技术的发展，给药系统已经改进，但是药物的副作用和毒性分布仍然没 有改变。
[0007] 众所周知，一系列膜结合的P-糖蛋白作为能量依赖的转运或流出泵起作用，用来 阻止某些药物化合物穿过小肠的粘膜细胞，因而阻止被体循环吸收。许多非细胞毒性药剂 已经显示抑制P-糖蛋白，尤其包括环孢霉素、维拉帕米、他莫昔芬、奎尼丁和吩噻嗪类。进 行了许多这样的研宄来实现细胞毒性药物在肿瘤细胞内的更大积累，例如，研宄了环孢霉 素对紫杉醇、多柔比星和依托泊苷的药代动力学和毒性的影响（Sugiyama等人，Biochem Biophys Acta 1653:47-59(2003) ;Malingre 等人，J. Clin Oncol 19:1160-1166(2001))。 所有这些药物都是已知具有多药耐药性（MDR)的抗癌剂。这些研宄表明，环孢霉素的伴随 给药抑制了 P-糖蛋白的MDR作用，并且导致治疗剂的较大的细胞内积累。
[0008] 用来调节药物的药理学分布的另外一种方法是抑制或防止其代谢。羧基酰胺 基三唑（CAI)是临床开发的一种新型抗肿瘤剂，具有有限的口服生物利用度（Bauer等 人，Clinical Cancer Research5:2324_2329, (1999))。由于在体外已经证明酬康挫抑制 CYP3A4介导的CAI的代谢，在47名患者中进行了 I期试验，其中CAI和酮康唑共同给药。 与对照组相比，其曲线下面积（AUC)和Cmax增加，而CAI清除率降低。但是，CAI的毒性分 布没有改变（Desai 等人，Cancer Chemotherapy Pharmacology 54:377-384，（2004))〇
[0009] 羧基酰胺基三唑（CAI)当前处于研发中，基于其抗血管发生、抗增生和抗转 移效果而作为抗肿瘤剂在临床上应用（Kohn等人Cancer Res 52:3208-3212,(1992); Bauer 等人 J. Pharm Exp Ther 292:31-37(2000);和 Purow 等人，Cancer Investigation 22:577-587, （2004))。
[0010] 1999年1月19日授权的美国专利No. 5, 861，406和1999年7月15日授权的美国 专利No 5, 912, 346描述了用氨基咪唑甲酰胺和CAI三唑的盐对肿瘤的治疗和预防。具体 地，发现与CAI相比，CAI的乳清酸盐在Dunning大鼠前列腺癌模型上具有改善的抗肿瘤效 果。CAI乳清酸盐抗肿瘤活性提高的作用机理没有描述，但是提出与肝脏中环状核苷酸活性 的改变有关。
[0011] 在大多数医药公司中，尽管诸如组合化学、纳米技术、快速类似物合成、自动合成 开放使用（open access)液相色谱质谱法和高速自动高效液相色谱法等许多技术现在正 在影响药物化学，但是它们的主要效果是缩短合成操作的循环时间。最难以构建到新发现 的先导分子内的一种性质是所需的药代动力学分布，特别是对于口服化合物而言。"大多数 有经验的药物化学家喜欢从固有良好药代动力学性质的结构系列开始，即使对靶受体的效 能较差，然后着手改善对革G标的效能，而不是以其它的方向工作"，"Organic Chemistry in Drug Discovery, Drug Discovery", Science 303:1810-1813 (2004)，Malcolm MacCoss和 Thomas A. Baillie，Merck Research Laboraties，Rahway，NJ0
[0012] 本发明描述了包括CAI在内的药剂的乳清酸盐对该药剂口服生物利用度的新效 果。我们现在惊奇地发现，与化学等价的CAI直接给药相比，口服药剂的乳清酸盐例如CAI 乳清酸盐提高了带电荷CAI的生物利用度。与CAI相比，CAI乳清酸盐具有较好的吸收分 布，这可能与较低的副作用如记录的呕吐症状相关。这些效应预期也适用于其他使用的药 剂的乳清酸盐。
[0013] 本发明还证明了作为乳清酸盐给药在减少药物毒性方面的优点。药剂的乳清酸盐 具有较好的清除率，即，逃脱首过代谢的药物的比例增加，从而降低了肝毒性的可能性。因 此，当药物作为药物乳清酸盐口服和/或静脉给药时获得的较高且更一致的生物利用度改 善了有效性，也减弱了任何药物副作用和相互作用的可能的效应。药物化学家和有机化学 家迄今为止都忽略了本发明的药物的独特设计。
【发明内容】
[0014] 本发明提供了一种通过将药物转化为乳清酸盐而提高其生物利用度的方法。本发 明的方法通常可以用来提高药物在人和其他哺乳动物中的生物利用度。
[0015] 本发明的方法也可以在药物作为乳清酸盐给药时用来实现给药的一致性。
[0016] 本发明的方法可以在药物作为乳清酸盐给药时用来减少多药耐药性。
[0017] 本发明的方法也可以在药物作为乳清酸盐给药时用来降低药物的毒性。
[0018] 本发明的方法也可以在药物作为乳清酸盐给药时用来改善药剂在通过排除 (extraction)器官的首过过程中的清除率。
[0019] 本发明的方法还可以在药物作为乳清酸盐给药时用来减少药物相互作用和副作 用。
[0020] 本发明的另一个目的是合成其他水不溶性抗肿瘤药的乳清酸盐，所述抗肿瘤药包 括但不限于紫杉醇、阿霉素、表柔比星、环磷酰胺、多柔比星、氟尿嘧啶、红豆杉醇、泰索帝、 长春碱、氨甲喋呤、他莫西芬，由此制成适合口服的乳清酸盐衍生物。
[0021] 本发明的另一个目的是合成具有可电离中心的水不溶性药物的乳