专利名称:用于放射性标记的电化学<sup>18</sup>F提取、浓缩和再形成方法
技术领域：
本发明涉及水中所含的[18F]氟离子(fluoride)的提取、浓缩和再形成的电化学方法。[18F]氟离子通常通过用质子辐射H218CK即富集水)来产生。在进一步的步骤中，可以将[18F]放射性离子转移到适合亲核取代的有机介质中，这通常是放射性示踪剂合成的
第一步骤。
背景技术：
正电子发射断层形貌术(PET)是获得关于人类活体内生理过程的定量分子和生化信息的一种成像法。目前使用的最常见的PET放射性示踪剂是[18F]-氟代脱氧葡萄糖([18F] -FDG)，一种放射性标记的葡萄糖分子。使用[18F] -FDG的PET成像能使葡萄糖新陈代谢直观化，并具有宽范围的临床适应症。在包括[11C] (20分钟半衰期)、[150] (2分钟)、[13N] (10分钟)和[18F] (110分钟)在内的正电子发射体中，[18F]目前在临床环境中应用最广。
如上所述，通过用质子辐射水(含有H218O)以引起反应180(p，n)18F，产生[18F]氟离子。仅一小部分[180]被转化。用作靶物的富集[180]水昂贵，因此通常被回收。对生产效率而言，希望使用尽可能高度富集的水。通过质子轰击水产生[18F]氟离子的物理过程(产生的热量、质子能量范围)通常需要至少I毫升水。出自大多数回旋加速靶的体积实际上由几晕升构成。
随后从水中分离并处理[18F]同位素，以制造放射性药剂。传统的氟离子回收基于离子交换树脂。回收分两步骤进行:首先从富集[180]水中分离阴离子(不仅氟离子)，并捕集在树脂上(这些树脂必须在使用前小心处理以例如防止氯离子污染)，随后将包括[18F]氟离子在内的阴离子释放到与含有碳酸钾和相转移催化剂如Krypt0fix222 (K222)的溶剂混合的水中。该[18F]氟离子放射化学回收率非常高效，通常超过99%。最常用的标记法，亲核取代，需要无水或低水含量的溶液。因此，回收后的干燥步骤仍是必需的。其通常是ACN的多次共沸蒸发。该干燥步骤花费几分钟。
另一方面，即将出现以源自蛋白质组学的肽和蛋白质为基础的新型PET-成像放射性药物研究，其针对主要的健康问题，如癌症治疗追踪或阿尔茨海默氏症、风湿病诊断及追踪等等。从科学的观点看，需要新的化学途径以提供固有更高纯度的化合物(或前体)，该纯度比目前在PET生产中常规实现的纯度高2或3个数量级。未来的分子成像的新型肽和蛋白质成像剂的性质需要这种定性步骤。应用于此类试剂时，现有方法不能获得任何有意义的代谢图像。
在文献中已经报道了使用电场沉积(EFD)法从[180]水中回收[18F]氟离子[Alexoff 等人:Appl.Radiat.1sot.，1989,40,1 ；Hamacher 等人:J.Labelled Compd.Radiopharm.,1995, 37, 739 ;Saito 等人:Appl.Radiat.1sot., 2001, 55, 755 ；Hamacher等人:Appl.Rad.1sot.，2002，56，519，Hamacher 等人:W0-A-02/090298 ；Hyodo 等人:US-A-2003/0010619]。但是，根据场强和所用材料可实现60至95%的[18F]放射性活度的沉积产率的该方法在用电场激发电池后不能释放超过70%的沉积在电极上的放射性活度，即使施加相反极性。这些研究也已经表明与诸如钼的其它导电表面相比氟离子对碳表面的大亲合力。但是，实现合理提取电场所需的高电压水平(等于几十至几百伏特)，据报道导致一些副反应，如电极碎裂(释放颗粒)和水电解。
下列现有技术举例说明了 EFD技术。
美国专利US-A-5，770，030公开了在装有永久电极装置的流动池(flow cell)中通过电固定(electrofixation)从低电导率液体祀物中分离可电离或可极化的、无载体的放射性核素的方法(在高电场下电沉积在玻璃碳的阳极表面上)。在保持固定电压(对于300伏/厘米的最大电场，最高为30伏)的同时分离靶液体；随后在任选的中间漂洗后，在切断或反转电场极性后，再次从电极上移除(如果需要，通过加热)固定的放射性核素。固定电极表面积为大约3平方厘米。
专利申请EP 1260264A1公开了在保持18O水纯度的同时以高纯度和效率从18O水中分离和回收18F的方法。使用固体电极作为阳极，并使用钼制容器(电沉积釜)作为阴极，通过施加电压将溶液中的18F电沉积在固体电极表面上。随后，使用其上电沉积着18F的所述固体电极作为阴极，并使用其中装有纯水的容器(回收釜)作为阳极，通过施加与电沉积相反极性的电压在该纯水中回收18F。具有扩大表面积的固体电极材料是优选的，如石墨或多孔钼。
在双电层提取(EDLE)法中发现了回收和浓缩[18F]氟离子的新的契机。该电化学法已用于海水淡化[Yang等人:Desalination, 2005,174,125 ；ffilgemoed等人:Desalination, 2005 ;183，327]，以及电池再生(US 6，346，187B1)，其中已知其为电容性消电离。实际上，在带电表面(电极)与电解质溶液之间的界面处存在离子累积以补偿表面电荷，即公知的双电层。术语“双电层”在1850年由Helmholtz首次提出，并且有大量关于该层结构的理论描述，包括Helmholtz模型、Gouy-Chapman模型和Gouy-Chapman-Stern模型。认为被吸引的离子向电极表面靠近并形成平衡电极电荷的层；靠近距离被认为限制在离子半径和各离子周围溶剂化的范围。这导致离子从溶液移向电极，并当电极比表面积大时，“可提取”离子的量可以高到足以定量提取溶液中存在的离子。
上述这两种电化学方法根本不同。下面列举几种基本差异:
电场沉积(EFD)双电层提取(EDLE)
需要针状电极以便在针附近局部获需要高表面积电极以提取出高比例
得高电场，从而从溶液中吸引出高比的存在于溶液中的离子(低或无电
例的离子(几十至几百伏/厘米)场)
需要高电压(例如，几十伏特)以达从几毫伏起有效，通常低于5伏特 到足够高的电场
不需要电流通过该溶液，绝缘电极如需要电容性电流以便形成双电层 PE涂布的针状电极是合适的；仅需要 局电场
权利要求
1.将[18F]氟离子从水中提取出来、浓缩并再形成的方法，所述方法包含下列连续步骤: -通入稀[18F]氟离子水溶液,使得该溶液依次 通过入口(I)进入包含至少三个电极(3，4，5)的代表电化学元件的腔室￠)中，每个所述电极经受外加电压:用于极化该溶液的第一电极(3);用作提取电极的第二电极(4)，该第二电极无差别地作为阴极或阳极，与腔室(6)中所含的导电材料(7)接触并在-15V至+15V的范围内分别将其正性极化、负性极化，所述导电材料(7)具有0.1-1mVg的比表面积；以及第三电极(5)，该第三电极任选用于通过电阻电流加热所述导电材料(7)，所述导电材料(X)的一部分位于第二电极(4)的末端和第三电极(5)的末端之间,所述末端位于腔室(6)中； 在腔室出)中流动，通过完全穿过和内部浸透所述导电材料(7)直接穿过所述导电材料(7)，使得[18F]氟阴离子通过所谓的双电层提取方法被提取在所述导电材料(7)上； 通过出口⑵离开腔室(6);以及 -通过切断施加的外加电压，将提取的阴离子从所述导电材料(7)的表面释放。
2.根据权利要求
1的方法，其中，在释放提取的离子的步骤前，将气流注入腔室(6)以吹扫该电化学元件并回收其中的大部分残余水，同时使提取的离子在电化学元件内部保留在第二电极⑷上。
3.根据权利要求
1的方法，其中所述导电材料(7)包含选自多孔导电材料、导电纤维、导电毡、导电布或织物、导电泡沫和导电粉末的材料，以及在所选材料周围或在所选材料内流动的流体。
4.根据权利要求
3的方法，其中所述导电材料(7)包含选自如下的材料:碳基材料、通过微加工方法获得的高纵横比的微结构化材料、导电聚合物、其它有机导电材料以及上述材料的任何组合。
5.根据权利要求
3的方法，其中该导电纤维的纤维具有3至15微米的直径。
6.根据权利要求
4的方法，其中所述导电材料(7)选自碳纤维、碳布或织物、碳毡、多孔石墨碳、碳气凝胶/纳米泡沫、网状玻璃碳、碳粉、纳米纤维和纳米管。
7.根据权利要求
4的方法，其中该导电聚合物选自聚乙炔、聚苯胺、聚吡咯和聚噻吩。
8.根据权利要求
1的方法，其中压缩使用所述导电材料(7)以提高其表面/体积比率。
9.根据权利要求
1的方法，其中第二电极⑷在0.0lV至IOV的范围内被正性极化。
10.根据权利要求
3的方法，其中，在承受电压的同时，用流体流冲洗所述导电材料(7)，所述流体选自水、盐水溶液、ACN、DMSO, DMF、THF、醇、和溶剂混合物。
11.根据权利要求
10的方法，其中用有机溶剂进一步冲洗所述导电材料(7)，以特意从电化学元件中除去水。
12.根据权利要求
11的方法，其中通过将该电化学元件加热到50至150°C，来促进水的去除。
13.根据权利要求
12的方法，其中在加热过程中空气流进一步穿过该电化学元件以吹扫出水以及与其共沸混合的有机溶剂的蒸气。
14.根据权利要求
1的方法，其中通过选自以下的操作从所述导电材料(7)的表面进一步释放离子:-切断外加电压， -在第一电极⑶和第二电极⑷之间产生短路， -上述操作的组合。
15.根据权利要求
11的方法，其中无水电化学元件可用作反应器或用在放射性示踪剂化学合成用的反应流程中。
16.根据权利要求
11的方法，其中在用含盐的无水有机溶液填充该电化学元件后释放包括[18F]氟离子在内的离子，用相转移试剂确保该盐在有机介质中的溶解性。
17.根据权利要求
16的方法，其中如此获得的含有[18F]氟离子的无水有机溶液进一步用于合成PET放射性示踪剂。
18.用于通过电容性消电离法将带电放射性核素从水溶液中提取出来、浓缩并再形成的电化学元件，体现为包含下列部件的腔室: -入口⑴; -出口⑵； -至少三个电极(3，4，5)，能够向这些电极施加外加电压，第一电极(3)意图用于极化该水溶液，第二电极(4)意图作为提取电极用于依照EDLE方法的操作，该第二电极无差别地作为阴极或作为阳极，与腔室(6)中所含的具有0.l-lm2/g的比表面积的导电材料(7)接触并在-15V至+15V的范围内分别将其正性极化、负性极化，以及第三电极(5)，该第三电极意图任选用于通过电阻电流加热所述导电材料(J)， -所述导电材料(7)的一部分被定位和配置在第二电极(4)的末端和第三电极(5)的末端之间，所述末端位于腔室(6)中，从而所述部分被在入口(I)和出口(2)之间穿过腔室(6)的含有带电放射性核素的溶液完全穿过和内部浸透， 其中腔室￠)的体积为I至5000微升。
19.根据权利要求
18的电化学元件，其中第三电极(5)与所述具有0.1-1mVg比表面积的导电材料本身接触。
20.根据权利要求
5的方法，其中所述纤维的直径是7-12微米。
21.根据权利要求
16的方法，其中所述相转移试剂是Krypofix222或季铵盐。
22.根据权利要求
18的电化学元件，其中所述腔室￠)的体积为I至500微升。
专利摘要
本发明涉及将[18F]氟离子从水中提取出来、浓缩并再形成的方法，所述方法包含下列连续步骤-使稀[18F]氟离子水溶液通过入口(1)进入具有至少两个电极(3，4，5)的代表电化学元件的腔室(6)，在腔室(6)中流动并通过出口(2)离开腔室(6)，对所述电极施加外加电压，一个电极(4)用作提取电极，另一个电极(3)用于极化该溶液，并进行配置使得至少用作阴极或阳极的提取电极(4)与腔室(6)中所含的大比表面积导电材料(7)接触并将其极化；-通过切断施加的外加电压，将提取的离子从大比表面积导电材料(7)的表面释放，其中，在其通过腔室(6)的过程中，稀[1 8F]氟离子水溶液完全穿过并内部浸透该大比表面积导电材料(7)。
文档编号G21G4/00GKCN101512673 B发布类型授权 专利申请号CN 200780033068
公开日2013年5月22日 申请日期2007年9月5日
发明者J-L·莫雷勒, S·沃齐亚, G·菲利帕特 申请人:特拉西斯股份有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan专利引用 (5),