新地钱素a的人工合成方法_2

文档序号:8916221阅读:来源:国知局
点板,用二氯甲烷作流动相进行色谱分离,至在紫外线作用下观察反应体系中的无化合物10的斑点,即反应完全。
[0013]所述步骤(12)中的TLC检测至反应完全的具体步骤为:用化合物11的二氯甲烷溶液以及反应体系点板,用二氯甲烷作流动相进行色谱分离,至在紫外线作用下观察反应体系中的无化合物11的斑点,即反应完全。
[0014]所述步骤(13)中的TLC检测至反应完全的具体步骤为:用化合物12的二氯甲烷溶液以及反应体系点板,用二氯甲烷和乙酸乙酯混合液作流动相进行色谱分离,至在紫外线作用下观察反应体系中的无化合物12的斑点,即反应完全;所述二氯甲烷和乙酸乙酯体积比为1: (1-5),优选1:2。
[0015]有益效果:本发明提供的新地钱素A的人工合成方法,该方法是首次通过人工合成的方法制备得到新地钱素A,其总产率为18.9% ;新地钱素A对人肺癌细胞株A549具有较强的抑制作用,本发明的人工合成方法为对新地钱素A进行进一步研宄提供物质基础,也为对其进行结构修饰改造提供依据,对于发现和研制新型药物具有十分重要意义。
【附图说明】
[0016]图1为本发明的新地钱素A的人工合成流程图。
【具体实施方式】
[0017]以下通过具体的实施方式,对本发明的上述内容做进一步的详细说明,但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。在下文中,如果未特别说明,本发明所进行的操作是本领域常规的室温条件下进行,所述室温一般是指20~35°C,优选20~30°C。
[0018]实施例1
(1)化合物I的合成:
1)将3.9mL N, N-二甲基甲酰胺和4.7mL硫酸二甲酯的混合溶液在50_60°C加热3_5h,形成DMF-DMS加合物;
2)将5g4-羟基-3-甲氧基苯甲醛用30mL 二氯甲烷溶解,然后加入7.2mL的丙二醇,再加入上述制备得到的DMF-DMS加合物,20-30°C反应20_26h,反应结束后,将体系置于冰浴下,向反应体系中加入6-8mL三乙胺,用20-25mL乙醚萃取三次,合并有机层,用含有5%亚硫酸氢钠和饱和乙酸钠的溶液洗涤三次,再用饱和氯化钠和饱和乙酸钠等比例混合液洗三次,所得有机相用无水硫酸钠干燥,旋蒸,重结晶得到棕色晶体,即为化合物1,产品重5.39g,收率为 78% ;
(2)化合物2的合成:
将4.24g化合物1、3.84g间溴苯甲醛、150mL吡啶搅拌溶解后,再依次加入4.35g K2CO3粉末、0.79g碳酸钙(CaCO3)粉末,0.78g CuO粉末,加热回流15_20h,TLC检测至反应完全,减压蒸溜除去溶剂,然后加30ml 二氯甲烷浸取,过滤,浓缩滤液,经柱层析分离,得粗产品,最后乙醇重结晶得白色粉末,即为化合物2,广品3.89g,收率为61% ;
(3)化合物3的合成:
将3.72g对溴苯甲酸甲酯、2.5g异香兰素溶于10mL吡啶中,用机械搅拌器搅拌后,再依次加入3.58g碳酸钾粉末、0.68g碳酸钙粉末、0.65g氧化铜粉末,加热回流15_20h,TLC检测至反应完全,减压蒸馏除去溶剂吡啶,然后加30ml 二氯甲烷浸取,过滤,浓缩滤液,经柱层析得到粗产品,最后乙醇重结晶得淡黄色固体,即为化合物3,产品重3.25g,收率为69% ;
(4)化合物4的合成:
将3.14g化合物3溶于60mL无水乙醇中,在0-5°C下加入0.17g硼氢化钠粉末,搅拌10-20min,然后室温下搅拌反应约3h,TLC检测至反应完全,加水至无气泡产生为止,搅拌30min,旋蒸浓缩,用二氯甲烷萃取,再用饱和乙酸钠和饱和氯化钠的等比例混合溶液洗三次,有机相用无水硫酸钠干燥,蒸干溶剂得白色固体,即为化合物4,产品重2.69g,收率为85% ;
(5)化合物5的合成:
将2.53g化合物4、3.16 g三苯基膦氢溴酸盐依次投入到100 mL圆底烧瓶中,加入50mL乙腈溶解,磁子搅拌,加热至沸腾回流2h,停止加热,降至室温,减压浓缩,经柱层析分离,得白色固体,即为化合物5,产品重5.22g,收率为97% ;
(6)化合物6的合成:
将3.6g化合物3、1.7446g化合物5溶于50ml 二氯甲烷中,然后加入1.54g碳酸钾,用18-冠-6催化,加热至沸腾回流20-24h,滤液浓缩,再经柱层析分离得到油状固体,即为化合物6,产品重2.6718g,产率为84.3% ;
(7)化合物7的合成:
将2.0448g化合物6溶解于40mL乙酸乙酯中,加入0.2Ig Pd/C和4.5mL三乙胺,通入氢气,常温搅拌20-24h,TLC检测至反应完全,过滤,减压浓缩,剩余物经柱层析分离,得淡黄色油状物即为化合物7,产品重1.8834g,产率为92% ;
(8)化合物8的合成:
依次将1.7834g化合物7、0.18g四氢锂铝加入到25mL无水四氢呋喃中,在0_5°C下搅拌l_2h,反应结束后,慢慢滴加水10ml,减压浓缩,用30ml 二氯甲烷萃取,有机相再用饱和氯化钠溶液洗三次,再用无水硫酸钠干燥,蒸干溶剂得无色油状物,即为化合物8,产品重
1.4874g,产率为 87.7% ;
(9)化合物9的合成:
将1.3804g化合物8溶于60mL乙醇中,然后加2.5ml浓盐酸和25mL的水,室温搅拌14h,反应完毕后,滴加6ml饱和碳酸氢钠溶液至无气泡,减压浓缩,加乙酸乙酯溶解,用碳酸氢钠和氯化钠饱和混合溶液洗三次,合并有机相,用无水硫酸钠干澡,减压浓缩,经柱层析分离,得无色油状物,即为化合物9,产品重1.0560g,产率为85.5%;
(10)化合物10的合成:
将0.986g化合物9、0.74g三苯基膦氢溴酸盐投入到30mL乙腈中,搅拌加热至沸腾回流2h,TLC检测至反应完全,降至室温,减压浓缩,经柱层析分离,得白色固体,即为化合物10,产品重1.6273g,产率为98.7%;
(11)化合物11的合成:
将0.86g甲醇钠加入到200mL 二氯甲烷中,将1.58g化合物10用300 mL二氯甲烷溶解后缓滴加至上述的甲醇钠的二氯甲烷溶液中,反应12 h,TLC检测至反应完全,减压浓缩,经柱层析分离,得白色粉末,即为化合物11,产品重0.7993 g,产率约为88.7% ;
(12)化合物12的合成:
将0.768g化合物11溶解于20mL乙酸乙酯中,加入0.07g Pd/C,通入氢气,室温搅拌24h,TLC检测至反应完毕后过滤,滤液减压浓缩,剩余物经柱层析分离得白色粉末,即为化合物12,产品重0.7545g,产率为97.8% ;
(13)化合物13的合成:
将0.7430g化合物12溶解到30mL 二氯甲烷中,然后在-40°C下滴入1.5mL三溴化硼的20ml 二氯甲烷溶液,在-10°C时反应12h,TLC检测至反应完毕,在0_5°C下滴加水1ml水,用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,蒸干得白色粉末,即为化合物13,所述化合物13,即为新地钱素A,产品重0.5562g,产率为79.8%。
[0019]对新地钱素A的结构式进行检测,得到以下数据:
mp:215-216 °C ;MS [M+H+]:425,MS [M+NH4+]:442 ^HNMR: δ = 7.25 (m, 1H),7.15 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H),6.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H),6.94 (s,1H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H),6.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz,1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H),6.23 (s, 1H),6.18 (s,1H), 5.57 (s, 1H), 5.34 (s, 1H),3.10 (d, J= 10.8 Hz, 4H),2.51 (m, 4H)。
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