聚。 因此，可以在将盐等除去之后添加用于防止二次凝聚的添加剂。作为该抗二次凝聚剂，包括 例如:烷基硫酸盐、N-烷酰基甲基牛磺酸盐、乙醇、甘油、丙二醇、柠檬酸钠、精制大豆卵磷 月旨、磷脂、D-山梨糖醇、乳糖、木糖醇、阿拉伯树胶、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚 氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、烷基苯磺酸盐、磺基琥珀酸酯盐、 聚氧乙烯化聚丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤 维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲纤维素钠、羧基乙烯基聚合 物(CVP)、N-酰基谷氨酸盐、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、酪蛋白钠、L-缬氨酸、L-亮氨 酸、L-异亮氨酸、苯扎氯铵、苄索氯铵等。特别是，优选烷基硫酸盐及N-烷酰基甲基牛磺酸 盐，其中，特别优选十二烷基硫酸钠及N-肉豆蔻酰基甲基牛磺酸钠。抗二次凝聚剂可以使用 1种，也可以将2种以上抗二次凝聚剂混合使用。
[0078] (干燥方法）
[0079] 在将盐及多元醇除去（即使是未完全除去的情况下，只要能够减少则称为"除去"） 之后，通过根据需要进行干燥处理，可以将用于盐等的除去的溶剂从经微粉碎后的大环内 酯类抗菌剂的粒子中除去。该干燥方法没有特殊限定，可以利用通常用于干燥有机化合物 的方法来进行。作为该干燥方法，包括例如减压干燥法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、冷冻喷雾 干燥法等。该干燥中的干燥温度、干燥时间等并无特殊限制，但为了保持医疗用复合有机化 合物粒子的化学稳定性以及防止粒子的二次凝聚，优选在低温下进行该干燥，优选利用减 压干燥法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、冷冻喷雾干燥法进行。
[0080] (悬浮）
[0081 ]对于在"粉碎工序"、"卵磷脂的混合工序"、"过滤/水洗工序"及"干燥工序"中的任 意工序的终止时刻得到的大环内酯类抗菌剂的微粒(例如，经"粉碎工序"及"卵磷脂混合工 序"而得到的大环内酯类抗菌剂的微粒），可以通过根据需要加入分散剂并与水混合，并根 据需要实施超声波处理而使其悬浮。
[0082]本说明书中的所述"平均粒径"或"Dv"是指，利用动态光散射光子相关法而测定的 粒度分布中的算术平均直径。所述50 %粒径(也称为中值粒径、D50)是指，在将粉体自某一 粒径起分为2部分时，大粒径一侧与小粒径一侧达到等量的粒径。所述"90%粒径"是指，在 利用上述测定法测定的粒度分布中，自粒径小的一侧起依次从〇(最小)到100% (最大)进行 计数时，位于达到90%的位置处的粒径(D90)。所述"10%粒径"是指，在利用上述测定法测 定的粒度分布中，自粒径小的一侧起依次从〇(最小）到100% (最大)进行计数时，位于达到 10%的位置处的粒径(D10)。特别是在本说明书中记载的水性悬浮剂为粘性的情况下，在没 有特殊说明的情况下，平均粒径(Dv)及90%粒径(D90)是指经粘度补正后的平均粒径(Dv) 及90%粒径(D90)。关于基于动态光散射光子相关法的测定方法、粒度分布的计算方法、及 粘度补正方法，在本技术领域中是被广泛公知的。
[0083] 2.医药组合物
[0084]另外，本发明涉及含有大环内酯类抗菌剂的纳米微粒的医药组合物。优选本发明 的医药组合物为非口服给药用医药组合物，例如，可以使本发明的医药组合物为注射剂或 局部适用制剂。在本说明书中，所述"局部适用制剂"是指，以局部给药为目的的制剂、或适 于局部给药的制剂。在本说明书中，医药组合物的种类没有特殊限制，作为剂型，可列举:目艮 用局部适用制剂(例如，滴眼剂）、耳用局部适用制剂(例如，滴耳剂）、鼻用局部适用制剂(例 如，滴鼻剂）、悬浮剂、软膏、乳霜剂、凝胶剂、吸入剂、注射剂(例如，静脉注射用注射剂、皮下 给药用注射剂、肌肉注射用注射剂、点滴)等。这些制剂可以按照常规方法制备。优选本发明 的医药组合物含有分散稳定剂。对于注射剂的情况而言，可以使本发明的大环内酯类抗菌 剂的纳米微粒悬浮于水中来制备，但也可以根据需要而使其悬浮于生理盐水或葡萄糖溶液 中，另外，还可以添加分散剂、缓冲剂、保存剂。本发明的医药组合物例如可以制备成静脉内 给药用、肌肉内给药用、或皮下给药用等的注射剂、点滴剂、经皮吸收剂、经粘膜吸收剂、滴 眼剂、滴耳剂、滴鼻剂、吸入剂等形态的非口服给药用医药组合物。
[0085] 本发明的医药组合物也可以含有药理学可接受的载体(制剂用添加物）。对于用于 医药组合物的制造的制剂用添加物的种类、相对于有效成分的制剂用添加物的比例、或医 药组合物的制造方法，本领域技术人员可根据组合物的形态而适当选择。作为制剂用添加 物，可使用无机或有机物质、或固体或液体的物质，一般而言，可以以相对于有效成分重量 为1重量％~90重量％的范围配合。具体而言，作为这样的物质的例子，可列举:乳糖、葡萄 糖、甘露糖醇、糊精、环糊精、淀粉、蔗糖、硅酸铝镁、合成硅酸铝、羧甲基纤维素钠、羟丙基淀 粉、羧甲基纤维素钙、离子交换树脂、甲基纤维素(MC)、明胶、阿拉伯树胶、羟丙基纤维素 (HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、轻质无水硅酸、 硬脂酸镁、滑石、黄蓍树胶、膨润土、硅酸镁铝(veegum)、氧化钛、山梨聚糖脂肪酸酯、月桂基 硫酸钠、甘油、脂肪酸甘油酯、精制羊毛脂、甘油明胶、聚山梨酯、聚乙二醇、植物油、蜡、液体 石蜡、白色凡士林、碳氟化合物、非离子型表面活性剂、丙二醇、水、苯扎氯铵、盐酸、氯化钠、 氢氧化钠、乳酸、钠、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠、乙二胺四乙酸二钠、 Poloxamer 407、聚卡波菲等。
[0086] 本发明的水性悬浮剂或医药组合物可以以试剂盒的形态与外罩、容器、稀释剂、浊 液剂、和/或关于制备方法/给药方法的说明书共同包含。在以试剂盒形式供给本发明的水 性悬浮剂或医药组合物的情况下，可以使该水性悬浮剂或医药组合物中的不同构成成分分 别包装在不同的容器中并使它们包含在一个试剂盒中，或者，也可以仅使该水性悬浮剂或 医药组合物中的一部分以上的构成成分(至少包含大环内酯类抗菌剂的纳米微粒)包含在 试剂盒中、而将其它构成成分与试剂盒相区别地提供。另外，在以试剂盒形式供给本发明的 水性悬浮剂或医药组合物的情况下，由于会得到本发明的水性悬浮剂或医药组合物，因此 优选在即将使用之前混合必要的构成成分。
[0087] 例如，可以使本发明的试剂盒为以下的试剂盒：
[0088] (a)-种试剂盒，其用于制备含有大环内酯类抗菌剂的纳米微粒的医药组合物，其 中，该试剂盒具备大环内酯类抗菌剂的纳米微粒；
[0089] 或者，
[0090] -种试剂盒，其用于制备含有大环内酯类抗菌剂的纳米微粒的医药组合物，其中， 该试剂盒具备含有大环内酯类抗菌剂的纳米微粒的水性悬浮剂。
[0091 ] (b)上述(a)所述的试剂盒，其中，上述纳米微粒的平均粒径为500nm以下且D90粒 径为1500nm以下。
[0092] (c)上述(a)或(b)所述的试剂盒，其中，上述纳米微粒是通过将大环内酯类抗菌 剂、生理上可接受的盐和/或生理上可接受的糖、生理上可接受的多元醇和/或水、以及分散 稳定剂混合而制造的微粒。
[0093] (d)上述(a)~（c)中任一项所述的试剂盒，其中，上述大环内酯类抗菌剂为红霉 素、克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、交沙霉素、罗他霉素、或吉他霉素。
[0094] (e)上述(a)~(d)中任一项所述的试剂盒，其还具备分散稳定剂。
[0095] (f)上述(e)所述的试剂盒，其中，上述分散稳定剂为表面活性剂、抗凝聚剂、粘度 调整剂。
[0096] (g)上述(f)所述的试剂盒，其中，上述表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚山 梨酯80、聚乙二醇单硬脂酸酯、和/或聚氧乙烯化聚丙二醇；
[0097] (h)上述(f)所述的试剂盒，其中，上述抗凝聚剂为聚乙烯醇、聚乙二醇、和/或聚乙 烯吡咯烷酮。
[0098] (i)上述(f)所述的试剂盒，其中，上述粘度调整剂为甲基纤维素、羟丙基甲基纤维 素、和/或轻乙基纤维素。
[0099] (j)上述(a)~（i)中任一项所述的试剂盒，其中，含有大环内酯类抗菌剂的纳米微 粒的医药组合物的刺激性低。
[0100] (k)上述(a)~（j)中任一项所述的试剂盒，其中，以含有大环内酯类抗菌剂的纳米 微粒的水性悬浮剂的形式具备大环内酯类抗菌剂的纳米微粒。
[0101] (1)上述(a)~(k)中任一项所述的试剂盒，其是用于制备非口服给药用医药组合 物的试剂盒。
[0102] (m)上述(1)所述的试剂盒，其是用于制备注射剂或局部适用制剂的试剂盒。
[0103] (η)上述(m)所述的试剂盒，其是用于制备眼用局部适用制剂、耳用局部适用制剂、 鼻用局部适用制剂、或肺用局部适用制剂的试剂盒。
[0104] (〇)上述(η)所述的试剂盒，其是用于制备滴眼剂、滴耳剂、滴鼻剂、或吸入剂的试 剂盒。
[0105] (ρ)上述(a)~(〇)中任一项所述的试剂盒，其是用于制备眼、耳、鼻、或肺的炎症性 疾病或感染性疾病的治疗药或预防药的试剂盒。
[0106] 由此，在一实施方式中，本发明也可以是含有大环内酯类抗菌剂的纳米微粒的水 性医药组合物的制备方法，该制备方法包括:将含有大环内酯类抗菌剂的纳米微粒的水性 悬浮剂与稀释剂混合。或者，本发明也可以是含有大环内酯类抗菌剂的纳米微粒的水性悬 浮剂或水性医药组合物的制备方法，该制备方法包括:将大环内酯类抗菌剂的纳米微粒与 悬浮剂混合。
[0107] 特别是，在制备本发明的医药组合物(例如，注射剂、眼用局部适用制剂(优选为滴 眼剂）、耳用局部适用制剂(优选为滴耳剂）、鼻用局部适用制剂(优选为滴鼻剂）、或肺用局 部适用制剂(优选为吸入剂））的情况下，关于其PH及浸透压，以作为局部适用制剂可接受为 限度，没有特殊限制，但优选为pH5~9.5、更优选为pH6~9、进一步优选为pH7~9。作为该制 剂(软膏剂以外的情况)相对于生理盐水的浸透压比，例如为〇. 3~4.3、优选为0.3~2.2、特 别优选为0.5~1.5左右。pH、浸透压的调节可使用pH调整剂、等渗剂、盐类等、利用在本技术 领域中公知的方法进行。
[0108] 在本说明书中，悬浮剂和/或稀释剂可以含有水作为主成分。另外，在本说明书中， 医药组合物、悬浮剂和/或稀释剂也可以根据需要而含有作为添加物的增稠剂、表面活性 剂、防腐剂、杀菌剂或抗菌剂、PH调节剂、等渗剂、缓冲剂等各种添加剂。
[0109] 作为防腐剂、杀菌剂或抗菌剂，可列举例如：山梨酸或其盐（山梨酸、山梨酸钾、山 梨酸钠、山梨酸三氯卡班等）、对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对 羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等）、利凡诺、甲紫(methylrosanilinium chloride)、 苯扎氯铵、苄索氯铵、十六烷基氯化吡啶鑰、十六烷基溴化吡啶鑰、氯己定或其盐、聚六亚甲 基双胍、烷基多氨基乙基甘氨酸、苄醇、苯乙醇、氯丁醇、异丙醇、乙醇、苯氧基乙醇、磷酸锆 的银、汞溴红、聚维酮碘等的负载体、硫柳汞、脱氢乙酸、氯二甲苯酚、氯酚、间苯二酚、邻苯 基苯酚、异丙基甲基苯酚、麝香草酚、扁柏油酚、磺酰胺、溶菌酶、乳铁蛋白、三氯生、8-羟基 喹啉、^ 碳稀酸、辛酸、丙酸、苯甲酸、齒卡班（八口力少八>0、噻苯达唑、多粘菌素 B、5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、聚赖氨酸、过氧化氢、泊利氯铵、 Glokill (商品名：例如，Gloki 11 PQ、Rhodia公司制）、聚二稀丙基二甲基氯化铵、聚氧乙稀 氯化二甲亚铵（Poly(oxyethyIene dimethyliminio)ethylene(dimethylimino)ethylene dichloride))、聚亚乙基多胺-环氧氯丙烷二甲胺缩聚物（商品名：例如，Busanl 157、 Bachmann公司制）、双胍化合物(CosmosiI CQ(商品名、含有约20重量％的聚六亚甲基双胍 盐酸盐、Apishia公司制））等、及其药理学可接受的盐类等。
[0110] 作为pH调整剂，可列举例如:无机酸（盐酸、硫酸、磷酸、聚磷酸、硼酸等）、有机酸 (乳酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、草酸、葡萄糖酸、富马酸、丙酸、乙酸、天冬氨 酸、ε_氨基己酸、谷氨酸、氨基乙基磺酸等）、葡萄糖酸内酯、乙酸铵、无机碱(碳酸氢钠、碳酸 钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁等）、有机碱(单乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇 胺、三异丙醇胺、赖氨酸等）、硼砂、及其药理学可接受的盐类等。
[0111] 作为等渗剂，可列举例如:无机盐类(例如，氯化钠、氯化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氯 化钙、硫酸镁、磷酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、硫代硫酸钠、乙酸钠等）、多元醇类(例 如，甘油、丙二醇、乙二醇、1，3-丁二醇等）、糖类(例如，葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等)等。
[0112] 作为缓冲剂，可列举例如:Tris缓冲剂、硼酸缓冲剂、磷酸缓冲剂、碳酸缓冲剂、柠 檬酸缓冲剂、乙酸缓冲剂、ε_氨基己酸、天冬氨酸盐等。具体可列举:硼酸或其盐(硼酸钠、四 硼酸钾、偏硼酸钾等）、磷酸或其盐(磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等）、碳酸或其盐(碳 酸氢钠、碳酸钠等）、柠檬酸或其盐(柠檬酸钠、柠檬酸钾等)等。
[0113] 本发明的医药组合物的制备可适当地利用公知的方法进行，例如，可以如下地进 行:在蒸馏水或纯化水等适当的稀释剂中将含有大环内酯类抗菌剂的纳米微粒的水性悬浮 剂和任意的配合成分混合，调整至上述浸透压及pH，并在无菌环境中进行高压蒸气灭菌或 过滤灭菌处理，并进行无菌填充至经过洗涤灭菌后的容器中。
[0114] 可以将本发明的医药组合物制成炎症性疾病或感染性疾病的治疗药或预防药。例 如，可以使本发明的医药组合物用于由感染引起的炎症性疾病或感染性疾病的治疗或预 防。由此，本发明包含用于作为医药(炎症性疾病或感染性疾病的治疗药或预防药)使用的 水性悬浮剂，该水性悬浮剂含有大环内酯类抗菌剂的纳米微粒及分散稳定剂。
[0115] 在本说明书中，所述炎症性疾病或感染性疾病包括全身性的炎症性疾病及感染性 疾病、以及局部性的炎症性疾病或感染性疾病。炎症性疾病中，除了由感染引起的炎症性疾 病以外，还包括过敏性的炎症性疾病（例如，过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性皮肤炎、过 敏性湿疹、过敏性哮喘、过敏性肺炎）。作为全身性的炎症性疾病，可列举:浅层/深层皮肤感 染症、淋巴管/淋巴节炎、乳腺炎、骨髓炎、扁桃体炎、肺炎、肾盂肾炎、尿道炎、淋菌感染症、 梅毒、子宫内感染、猩红热、白喉、百日咳、外伤/热水及手术等的二次感染、咽/喉炎、支气管 炎、慢性呼吸道病变的二次感染、冠周炎、牙周组织炎、破伤风、膀胱炎、前列腺炎、感染性肠 炎、颂骨炎、感染性关节炎、胃炎等全身的炎症性疾病或感染性疾病。
[0116] 具体而言，可以将本发明的医药组合物用于治疗或预防眼的炎症性疾病及感染性 疾病以及这些疾病所附带的多种症状。作为眼的炎症性疾病及感染性疾病，可列举例如:包 含眼睑炎、眼睑结膜炎、睑板腺炎、急性或慢性麦粒肿、霰粒肿、泪囊炎、泪腺炎及酒渣性痤 疮的眼睑的症状;包含结膜炎、新生儿眼炎及沙眼的结膜的症状;包含角膜溃疡、浅层角膜 炎及间质性角膜炎、角膜结膜炎、异物及术后感染症的角膜的症状；以及包含眼内炎、感染 性葡萄膜炎及术后感染症的眼前房及葡萄膜的症状。作为感染症的预防，包括在手术等外 科处置前、在与表现出感染性症状者接触前进行给药。在用于预防的情况下，例如可以在下 述处置或手术之前给药:眼睑成形术、霰粒肿的摘除、睑板缝合术、用于泪小管或泪管排液 系统的手术、以及与眼睑和泪器相关的其它外科处置这样的外科处置;包含翼状胬肉、睑裂 斑及肿瘤的摘除、结膜移植、割伤、灼伤及擦伤这样的外伤性的伤、及结膜遮盖术的结膜的 手术;包含异物的除去、角膜切开术及角膜移植的角膜的手术;包含光折射率处置的折射率 手术;包含滤泡的过滤的青光眼手术;眼前房的穿刺;虹膜切除术；白内障手术;视网膜手 术;以及与眼外肌相关的手术。另外，新生儿眼炎的预防也包括在本说明书的预防中。
[0117] 例如，可以将本发明的医药组合物用于耳的炎症性疾病或感染性疾病所附带的多 种症状的治疗或预防。作为耳的炎症性疾病或感染性疾病，可列举例如中耳炎或外耳炎。作 为感染症的预防，包括手术以及其它疑似的感染性状态或接触之前的术前处置。作为预防 性情况的例子，可列举伴随耳的外伤或损伤的外科性处置及其它手术或处置之前的治疗。
[0118] 另外，可以将本发明的医药组合物用于治疗或预防鼻的炎症性疾病或感染性疾病 所附带的多种症状。需要说明的是，在整个本说明书中，所述"鼻的炎症性疾病或感染性疾 病"、及"鼻用局部适用制剂"的用语中的"鼻"表示的是包含上呼吸道整体的含义，例如包含 鼻腔、鼻咽、咽及喉。作为鼻的炎症性疾病或感染性疾病，可列举例如鼻窦炎、过敏性鼻炎、 及鼻炎。
[0119] 另外，可以将本发明的医药组合物用于肺的炎症性疾病或感染性疾病所附带的多 种症状的治疗或预防。需要说明的是，在整个本说明书中，所述"肺的炎症性疾病或感染性 疾病"及"肺用局部适用制剂"的用语中的"肺"表示的是包含下呼吸道全体整体的含义，例 如包含气管、支气管、细支气管及肺。作为肺的炎症性疾病或感染性疾病，可列举例如肺炎、 支气管炎、过敏性肺炎、及哮喘等。
[0120] 本发明的医药组合物更优选用于由多种细菌或寄生虫引起的感染性疾病(例如， 目艮、耳、鼻或肺的感染性疾病）的治疗或预防。作为这样的微生物，可列举例如:包含金黄色 葡萄球菌及表皮葡萄球菌的葡萄球菌属;包含肺炎链球菌及酿脓链球菌以及C、F及G群的链 球菌及草绿色链球菌的链球菌属；包含生物型III的流感杆菌；软下疳菌；卡他莫拉菌 (Moraxella catarrhal is);包含淋菌及脑膜炎菌的奈瑟菌属;包含沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、鹤鹉披衣菌（Chlamydia psittaci)及肺炎披衣菌（C