hlamydia pneumoniae) 的披衣菌属；包含人结核杆菌及鸟结核杆菌细胞内复合体以及包含海洋分枝杆菌 (Mycobacterium Marinamu)、两栖分枝杆菌(Mycobacterium Forutsuitsumu)及龟结核杆 菌的非典型分枝杆菌的分枝杆菌属;百日咳菌;空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni);嗜肺 军团菌（Legionella pneumophila);双道类杆菌(Bacteroides Bivius);产气荚膜梭菌 (Clostridium perfringens);消化链球菌（Peptostreptococcus)属；伯氏疏螺旋体 (Borrelia burgdorferi);肺炎支原体;梅毒螺旋体;尿衆菌(Ureaplasma urealyticum); 弓形体属;疱疾；以及孢子虫(Nosema)。
[0121] 3.治疗方法/预防方法
[0122] 本发明的医药组合物通过向需要其的患者进行有效量的给药，可以用于炎症性疾 病或感染性疾病的治疗或预防。因此，本发明涉及炎症性疾病或感染性疾病的治疗方法或 预防方法，其包括:将包含含有大环内酯类抗菌剂的纳米微粒(及分散稳定剂）的水性悬浮 剂的医药组合物向需要该医药组合物的患者进行有效量的给药。这里，成为对象的患者是 指被分类为哺乳类的任意动物，但并不限定于此。作为例子，包括人;犬、猫、兔等宠物；牛、 猪、羊、马等家畜动物，优选为人。
[0123] 本发明的医药组合物的给药量及给药次数没有特殊限制，可根据治疗对象疾病的 恶化/进展的防止和/或治疗的目的、疾病的种类、患者的体重、年龄等条件、基于医生的判 断而适当选择。一般而言，成人每日的给药量为0.01~1000 mg(有效成分重量)左右，一天可 给药1次或数次。给药路径为注射或局部给药，可列举例如静脉注射、肌肉内注射、或皮下注 射、点滴、滴眼、滴耳、滴鼻、经皮、经粘膜、吸入等。
[0124] 本发明的医药组合物为注射剂的情况下，对于成人，可以按照一天量0.001~ IOOmg (有效成分重量)进行连续给药或间歇给药。
[0125] 在本发明的水性医药组合物为局部给药用的情况下，可对患部、患部的周边部或 包含患部的脏器等的局部直接给药。例如，可以将本发明的医药组合物制成眼用局部适用 制剂、耳用局部适用制剂、鼻用局部适用制剂、或肺用局部适用制剂。在本发明的医药组合 物为局部给药用制剂的情况下，可以日常地适用，也可以在局部的炎症性疾病或感染性疾 病发病之后适用任意的次数。另外，适用量可根据症状等适当调整，通常每天滴眼1~6次左 右，1次适用1~3滴左右。
[0126] 以下，结合实施例对本发明进行更为详细的说明，但其并不限定本发明的范围。需 要说明的是，本申请说明书整体中引用的文献通过参照而将其整体援引至本申请说明书 中。
[0127] (实施例1)克拉霉素粉碎Dough (面团）的制作
[0128] 在0.5L TRHOX(井上制作所制）中进料平均粒径10，370nm的克拉霉素(熔点：217_ 220°C;Assia Chemical Industries Ltd. )10g、经过粉碎的氯化钠(平均粒径:5ym)10g、甘 露糖醇（和光纯药工业公司制）60g、聚乙烯吡咯烷酮K25(和光纯药工业公司制）3g、及氢化 大豆卵磷脂PH0SPH0LIP0N 90H(H.Holstein公司制）5g，混合至均一之后，注入甘油20g，使 内容物保持为生面团打粉)状，于5°C进行了5小时粉碎。所得混炼面团的回收量为93g (回收率86%)。
[0129] 向所得混炼面团IOOmg中加入0· l%HC0_60(Nihon Surfactant kogyo公司制）3g， 使用浴槽型超声波分散机(型号:VS-100III、AS〇ne公司制)进行了数分钟分散处理。利用粒 度分布测定装置(装置名：DeLsaNano、Beckman Cou I ter公司制）对克拉霉素的粒度分布进 行测定的结果为：平均粒径(Dv)144.7nm、10%Sg(D10)81.4nm、50%Sg(D50)124.6nm、 90% 粒径（D90)197.0nm〇
[0130] (实施例2)分散剂(表面活性剂)的研究
[0131] (1)克拉霉素 0· 1%制剂的制作(HC0_60;Nihon Surfactant kogyo公司制）
[0132] 在50mL的玻璃样品瓶(vial)中量取实施例1中得到的TRIMIX粉碎后的克拉霉素混 炼物(混炼面团）0 · 5g，并向其中加入0 · 1 % HC0-60 (Nihon Surf actant kogyo公司制）水溶 液44g，使用浴槽型超声波分散机(型号:VS-100III、Asone公司制)进行了 1~2分钟分散处 理。然后，利用探针式超声波分散机(型号：S-4000、MIS0NIX公司制)进行了 1分钟分散处理。 利用粒度分布测定装置(装置名:DeLsaNano、Beckman Coul ter公司制，下同）对该分散液中 的克拉霉素的粒度分布进行测定的结果为:平均粒径(Dv) 146. Onm、10 %粒径(D10) 7 2.5nm、 50 % 粒径（D50) 119 · 2nm、90 % 粒径（D90) 220 · 3nm 〇
[0133] (2)克拉霉素0.1 %制剂的制作(吐温80;关东化学公司制）
[0134] 除了将上述实施例2( 1)中的 "0 · I %HC0_60(Nihon Surfactant kogyo公司制)"替 换为"0.1%吐温80(关东化学公司制)"以外，与实施例2(1)同样地进行了处理。克拉霉素的 粒度分布为：平均粒径(Dv)198.5nm、10%Sg(D10)84.3nm、50%Sg(D50)154.9nm、90% 粒径（D90)291.3nm〇
[0135] (3)克拉霉素0· 1%制剂的制作(MYS_40;Nihon Surfactant kogyo公司制）
[0136] 除了将上述实施例2( 1)中的 "0 · I %HC0_60(Nihon Surfactant kogyo公司制)"替 换为"0· l%MYS_40(Nihon Surfactant kogyo公司制)"以外，与实施例2(1)同样地进行了 处理。克拉霉素的粒度分布为：平均粒径(0￥)142.2腦、10%粒径(010)72.4腦、50%粒径 (D50)118.8nm、90%Sg(D90)208.1nm。
[0137] (实施例3)纳米化克拉霉素分散液的稳定性试验
[0138] 将实施例2中制作的纳米化克拉霉素的各分散液约4mL分注于9mL的螺纹瓶中并盖 紧盖子，于室温下保存，通过目测等对1天后的稳定性进行了评价。结果如表1所示。由该结 果表明，HC0-60作为分散剂是优异的。
[0139] [表 1]
[0141](实施例4)增稠剂的研究
[0142] (1)克拉霉素0.1%制剂的制作(HPMC 60SH-50;信越化学工业公司制）
[0143] 在50mL的玻璃样品瓶中量取实施例1中得到的TRIMIX粉碎后的克拉霉素混炼物 (混炼面团）I g，并向其中加入0.1 % HC0-60水溶液44g，使用浴槽型超声波分散机(型号:VS-100III、AS〇ne公司制）进行了 1~2分钟分散处理。进一步，使用高压均化器（型号：L01、 SANWA ENGINEERING株式会社制）于高压(90MPa)进行了分散处理。利用粒度分布测定装置 (装置名:DeLsaNano、Beckman Coulter公司制，下同）对该分散液中的克拉霉素的粒度分布 进行测定的结果为：平均粒径（DV) 154.9nm、10 %粒径（D10) 77 . Inm、50 %粒径（D50) 113.2nm、90%Sg(D90)224.9nm。
[0144] 在上述分散液中添加0.9%HPMC 60SH-50水溶液22g并利用磁力搅拌器进行搅拌， 最后加入纯化水而调整为89g进行搅拌混合，得到了最终制剂。利用粒度分布测定装置对该 制剂中的克拉霉素的粒度分布进行测定的结果为:平均粒径(Dv)327.8nm、10%粒径(DlO) 189 · 5nm、50 %粒径（D50) 284 · 4nm、90 %粒径（D90 )423 · Onm。进一步，通过粘度补正对粒度分 布进行再计算的结果为：平均粒径(〇￥)170.1腹、10%粒径(010)98.6腦、50%粒径(050) 148.6nm、90%Sg(D90)223.3nm。
[0145] (2)克拉霉素0.1%制剂的制作(HPMC 60SH-4000;信越化学工业公司制）
[0146] 除了将上述实施例4(1)中的"添加 0 · 9%HPMC 60SH-50水溶液22g并利用磁力搅拌 器进行搅拌"替换为"添加〇.9%HPMC 60SH-4000水溶液22g并利用探针式超声波分散机(型 号：S-4000、MIS0NIX公司制）进行1分钟分散"以外，进行与实施例4(1)同样的处理，得到了 最终制剂。粘度补正前的粒度分布为：平均粒径(Dv) 1017.7nm、10 %粒径(DIO )441.8nm、 50%粒径(050)818.311111、90%粒径(090)1629.611111。另外，粘度补正后的粒度分布为 :平均粒 径（Dv)219.4nm、10% 粒径（D10)98.5nm、50% 粒径（D50)183.6nm、90%Sg(D90)370.2nm。
[0147] (3)克拉霉素0.1%制剂的制作(HPMC 65SH-4000;信越化学工业公司制）
[0148] 除了将上述实施例4(2)中的"添加0.9%HPMC 60SH-4000水溶液22g"替换为"添加 1 %HPMC 65SH-4000水溶液23g"以外，进行与实施例4(2)同样的处理，得到了最终制剂。粘 度补正前的粒度分布为：平均粒径(Dv)990.1nm、10%粒径(D10)424.8nm、50%Sg(D50) 840.2nm、90 %粒径（D90 )1565.5nm。另外，粘度补正后的粒度分布为：平均粒径（Dv) 219.4nm、10%Sg(D10)93.5nm、50%Sg(D50)183.4nm、90%Sg(D90)342.0nm。
[0149] (4)克拉霉素0.1%制剂的制作(HPMC 90SH-4000SR;信越化学工业公司制）
[0150]除了将上述实施例4(2)中的"添加0.9%HPMC 60SH-4000水溶液22g"替换为"添加 1 %HPMC 90SH-4000SR水溶液8g"以外，进行与实施例4(2)同样的处理，得到了最终制剂。粘 度补正前的粒度分布为：平均粒径(Dv)425.0nm、10%粒径(010)146.9腦、50%粒径(050) 332.611111、90%粒径(090)715.611111。另外，粘度补正后的粒度分布为 :平均粒径(〇￥)219.411111、 10% 粒径（D10)71.1nm、50% 粒径（050)157.7歷、90%粒径（090)334.411111〇
[0151] (5)克拉霉素0.1%制剂的制作(MC SM-15;信越化学工业公司制）
[0152] 除了将上述实施例4( 1)中的"添加0.9 %HPMC 60SH-50水溶液22g"替换为"添加 I %MC SM-15水溶液33g"以外，进行与实施例4( 1)同样的处理，得到了最终制剂。粘度补正 前的粒度分布为：平均粒径(Dv)325.5nm、10% 粒径(D10)158.1nm、50%Sg(D50)271.3nm、 90%粒径(D90)474.8nm。另外，粘度补正后的粒度分布为:平均粒径(Dv)167.8nm、10%粒径 (D10)81.4nm、50% 粒径（D50)141.1nm、90% 粒径（D90)246.9nm〇
[0153] (6)克拉霉素0.1%制剂的制作(MC SM-100;信越化学工业公司制）
[0154] 除了将上述实施例4( 1)中的"添加 0.9 %HPMC 60SH-50水溶液22g"替换为"添加 1 %MC SM-100水溶液33g"以外，进行与实施例4(1)同样的处理，得到了最终制剂。粘度补正 前的粒度分布为：平均粒径(Dv)608.4nm、10%粒径(D10)258.8nm、50%粒径(D50)499.1nm、 90%粒径(D90)979.6nm。另外，粘度补正后的粒度分布为:平均粒径(Dv)199.8nm、10%粒径 (D10)81.6nm、50% 粒径（D50)160.5nm、90% 粒径（D90)321.3nm〇
[0155] (7)克拉霉素0 · 1 %制剂的制作(PVA-204C; Kuraray公司制）
[0156] 除了将上述实施例4( 1)中的"添加 0.9 %HPMC 60SH-50水溶液22g"替换为"添加 2 %PVA-204C水溶液33g"以外，进行与实施例4(1)同样的处理，得到了最终制剂。粘度补正 前的粒度分布为：平均粒径(Dv)197.1nm、10%Sg(D10)109.3nm、50%Sg(D50)169.1nm、 90%粒径(D90)268.6nm。另外，粘度补正后的粒度分布为:平均粒径(Dv)142.4nm、10%粒径 (D10)80.1nm、50%Sg(D50)123.3nm、90%Sg(D90)196.1nm〇
[0157] (8)克拉霉素 0.1 %制剂的制作(PEG-4000;关东化学公司制）
[0158] 除了将上述实施例4( 1)中的"添加0.9 %HPMC 60SH-50水溶液22g"替换为"添加 2 % PEG-4000水溶液33g"以外，进行与实施例4 (1)同样的处理，得到了最终制剂。粘度补正 前的粒度分布为：平均粒径(Dv)160.6nm、10%Sg(D10)82.1nm、50%Sg(D50)133.1nm、 90%粒径(D90)235.6nm。另外，粘度补正后的粒度分布为:平均粒径(Dv)149.4nm、10%粒径 (D10)68.0nm、50%Sg(D50)110.3nm、90%Sg(D90)201.1nm〇
[0159] (9)克拉霉素0.1%制剂的制作(PVP K30;和光纯药工业公司制）
[0160] 除了将上述实施例4( 1)中的"添加0.9 %HPMC 60SH-50水溶液22g"替换为"添加 4%PVP K30水溶液33g"以外，进行与实施例4(1)同样的处理，得到了最终制剂。粘度补正前 的粒度分布为：平均粒径(Dv)212.7nm、10%Sg(D10)108.2nm、50%Sg(D50)176.4nm、 90%粒径(D90)309.4nm。另外，粘度补正后的粒度分布为:平均粒径(Dv)157.0nm、10%粒径 (D10)78.9nm、50%Sg(D50)130.4nm、90%Sg(D90)231.4nm〇
[0161] (实施例5)制剂的稳定性试验
[0162] (1)增稠剂对稳定性的影响的研究1
[0163] 将实施例4中制作的纳米化克拉霉素的各分散液约4mL分注于9mL的螺纹瓶中并盖 紧盖子，于40°C保存，通过目测等对7天后的稳定性进行了评价。结果如表2所示。根据该实 验结果表明，HPMC( 60SH-50)和MC( SMl 5)作为增稠剂是优异的。
[0164] [表 2]
[0166] (2)增稠剂对稳定性的影响的研究2
[0167] 由于根据实施例5(1)表明，HPMC及MC作为增稠剂是优异的，因此，进一步为了考察 HPMC的种类和MC的种类对稳定性的影响而进行了试验。将实施例4中制作的纳米化克拉霉 素的各分散液约4mL分注于9mL的螺纹瓶中并盖紧盖子，于25°C保存，通过目测等对14天后 的稳定性进行了评价。结果如表3所示。由该结果表明，实施例4(2)、（3)、（4)及(6)中使用的 HPMC系列和MC系列均适宜作为增稠剂。
[0168] [表 3]
[0170](实施例6)体外（In vitro)抗菌试验(最小抑菌浓度试验）
[0171 ] ⑴制剂的制作:克拉霉素0.3 %制剂的制作
[0172] 在50mL的玻璃样品瓶中量取实施例1中得到的TRIMIX粉碎后的克拉霉素混炼物 (混炼面团）3g，并向其中加入I %HC0-60水溶液IOg，使用浴槽型超声波分散机（型号：VS-lOOIIKAsone公司制)进行了 1~2分钟分散处理。进一步，利用探针式超声波分散机(型号： S-4000、MI SONIX公司制)进行了 1分钟分散处理。利用粒度分布测定装置对该分散液中的克 拉霉素的粒度分布进行测定的结果为：平均粒径(Dv)246 . Onm、10%粒径（DlO) 103.7nm、 50 % 粒径（D50)196.4nm、90% 粒径（D90) 393 · 8nm 〇
[0173] 在上述分散液中添加0.9%HPMC 60SH-50水溶液22g并利用磁力搅拌器进行搅拌， 最后加入纯化水而调整为89g进行搅拌混合，得到了最终制剂。利用粒度分布测定装置对该 制剂中的克拉霉素的粒度分布进行测定的结果为:平均粒径(Dv) 328.9nm、10 %粒径(D10) 167.311111、50%粒径（050)270.411111、90%粒径（090)481.211111。进一步，通过粘度补正对粒度分 布进行再计算的结果为：平均粒径(〇￥)162.4腹、10%粒径(010)82.0腦、50%粒径(050) 133.6nm、90%Sg(D90)239.9nm。
[0174] (2)最小抑菌浓度(MIC)测定试验
[0175] 应用基于微量液体稀释法的最小抑菌浓度(MIC)测定法（日本化学疗法学会标准 法)进行了 MIC试验。作为被检物质，使用了实施例6(1)中制备的克拉霉素悬浮液(被检物质 1)，作为用于比较的对照(control)，使用了未粉碎的克拉霉素悬浮液(被检物质2)、克