专利名称：防治动物寄生虫的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的防治动物寄生虫的组合物，该组合物包含除虫菊酯或拟除虫菊酯以及MGK 264；任选地，所述组合物含有其它杀虫和/或杀螨活性化合物。
在以适用于皮肤的液体制剂方式应用活性化合物时，对于水溶性差的那些活性化合物，必须制备基于有机溶剂和杀虫活性化合物的均相溶液或乳液。为此目的，大多数情况下是将活性化合物溶解于有机溶剂，如异丙醇，2-丁氧基乙基乙酸酯或乙二醇二乙酸酯，以及如果需要，与其它添加剂混合。这些制剂的制备描述于US4874753，EP-A137627和GB2135886中。上述制剂体系的缺点是，例如当活性化合物选自除虫菊酯和拟除虫菊酯类化合物时，特别是使用α-氰基拟除虫菊酯时，这些制剂引起严重的皮肤刺激，而且其持效作用时间短。理想的是用对皮肤无刺激的和毒性可接受的且持效作用长达几周的制剂替换这些制剂。
为了克服例如已知拟除虫菊酯和除虫菊酯的上述缺点，AU-627847和EP-A413 610建议将这些活性化合物溶解于高沸点溶剂如单丙二醇中，其它还含有天然的无皮肤刺激的油如松油，向日葵油或豆油。WO91/13545公开了可以制备具有高活性的无皮肤刺激的液体制剂，即将＞50％量的所述活性化合物溶解在脂族溶剂如2-(2-丁氧基乙氧基)乙醇或2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇中。这些制剂的缺点是需要使用相对大量的活性化合物以及还会对敏感性动物种类产生皮肤刺激。为能够通过使用少量活性化合物而获得可接受的生物活性，美国专利US5466458提出使用基于上述活性化合物和长链脂族胺或醇如十六烷-1-醇或1-十八胺的乳液。使用长链胺的缺点是随时间的发展它们会降解所述的活性化合物。大多数情况下，基于长链醇的制剂并不具有足够的持效作用。
而且，WO 01/35739提出将拟除虫菊酯，特别是皮肤刺激性严重的α-氰基拟除虫菊酯与另外带有季铵基的聚硅氧烷混合使用。然而，这种制剂的组合形式的缺点是需要使用相对大量的拟除虫菊酯。多数情况下，这将导致靶标动物或环境的不相容性。
现有文献中叙述了合成或天然拟除虫菊酯可与有机增效剂组合，如胡椒基丁醚(PBO)，(2-(2-乙基己基)-3a，4，7，7a-四氢-4，7-亚甲基(methano)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(MGK264)，S，S，S-三丁基三硫代磷酸酯(DEF)或Synepirin[参见，例如JOURNAL OF ECONOMICENTOMOLOGY，(1994.8)87(4)879-84，1994)，JOURNAL OFECONOMIC ENTOMOLOGY，(1987.8)80(4)728-32或IndiaChemosphere，(1997.11)Vol.35，No.10，pp.2365-2374。ISSN0045-6535，Japanese Journal of Sanitary Zoology，(1995)Vol.46，No.1，pp.25-30。ISSN0424-7086 1995以及J ECON ENTOMOL，(1987)80(6)，1117-1121。CODENJEENAI.ISSN0022-0493.1987)]。上述文献中还述及通过将拟除虫菊酯与所述的增效剂以1∶5-至多1∶20的比例混合提高了含拟除虫菊酯制剂的抗跳蚤成虫活性。现有文献[参见，例如，DEP.ENTOMOL.，UNIV.GEORGIA，COASTAL PLAIN EXP.STN.，TIFTON，GA.31793或India Chemosphere，(1998)36/15(3055-3060)1998]还公开了活性化合物与增效剂以1∶5的比例使用可获得最大的增效活性(例如氯菊酯/MGK-264或氰戊菊酯/PBO)。
而且，已知含有吡啶-2，5-二甲酸二丙酯，MGK 264，胡椒基丁醚和除虫菊酯的洗发香波可用于防治小动物身体上的跳蚤[参见，例如，Wang I.-H.；Moorman R.；Burleson J.I.-H.Wang，Journal of LiquidChromatography and Related Teehnologies，(1996)19/20(3293-3304)]。
另外，还已知氨基甲酸酯如残杀威与PPO和MGK 264以1.00∶0.04∶0.1的比例的混合物适用于处理害虫的栖息场所(参见，例如，Sano Bruns Enterprises Ltd.的公司产品说明书，Israel，1990AO1N-047/44)。
US0124306，1999，中记载了吡虫啉和/或氟虫腈和/或拟除虫菊酯的混剂用于防治农业害虫。而且，EP-A-981956(US-6080796)公开了基于上述活性化合物的泡沫制剂，以及专利申请EP-A-981955(US-6033731)记载了由活性化合物吡虫啉和氯菊酯的悬浮剂或乳剂制备的聚合物合金用于防治寄生虫。
上述的所有制剂形式的缺点是当它们以可接受的应用形式使用时，不能满足以至少三周，但优选四周的持续时间防治体外寄生虫，如跳蚤，蜱和蚊子，而且需要使用相对大量的活性化合物。
本发明的目的是提供含有拟除虫菊酯或除虫菊酯的组合物，该组合物适于防治动物寄生虫，优选动物体外寄生虫。这些制剂的杀寄生虫活性高且处理动物的耐受性好。此外，很好的使用者适应性和环境相容性也是非常重要的。还可以制备成液体制剂以方便精确点施用。
令人惊奇的是，与现有技术的教导形成对比，通过将拟除虫菊酯和/或除虫菊酯，特别是α-氰基拟除虫菊酯与增效剂MGK 264以至少1∶20的比例混合实现了本发明目的。
令人惊奇的是，由于采用本发明的至少1∶20的比例，显著提高了靶标动物和使用者的适应性以及大幅度地提高了增效活性。
因此，本发明涉及组合物，其含有a)至少一种活性化合物，选自拟除虫菊酯类化合物和/或除虫菊酯类化合物b)MGK 264组分a∶b的重量比是至少1∶20，以及c)任选地，其它活性化合物和d)任选地，其它助剂和载体。
通常，除虫菊酯与拟除虫菊酯混合使用。
本发明组合物优选是流体或液体以及特别地非常适于制备点(滴)和泼浇制剂以用于防治动物寄生虫。
优选提及的适合的活性化合物(组分a)是除虫菊酯和拟除虫菊酯，如，例如杀灭菊酯[α-氰基-3-苯氧基苄基α-(对氯苯基)异戊酸酯]，氟氯苯菊酯[(α-氰基-4-氟-3-苯氧基)苄基3-[2-(4-氯苯基)-2-氯乙烯基]2，2-二甲基环丙烷羧酸酯]及其对映异构体和立体异构体，氟氯氰菊酯[(α-氰基-4-氟-3-苯氧基)苄基2，2-二甲基-3-(2，2-二氯乙烯基)环丙烷羧酸酯]，氯菊酯[3-苯氧基苄基顺，反-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯]，氯氰菊酯[α-氰基-3-苯氧基苄基2，2-二甲基-3-(2，2-二氯乙烯基)环丙烷羧酸酯]，溴氰菊酯[α-氰基-3-苯氧基苄基顺，反-3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯]，氟胺氰菊酯[2-氰基-3-苯氧基苄基2-(2-氯-α，α，α-三氟-对甲苯氨基)-3-甲基丁酸酯]。优选使用具有杀螨活性的拟除虫菊酯。特别优选α-氰基拟除虫菊酯，特别是α-氰基-3-苯基苄醇和4-氟-α-氰基-3-苯氧基苄醇的酯。这些化合物中，特别优选使用氟氯苯菊酯，氟氯氰菊酯和β-氟氯氰菊酯。
本发明组合物中，各自以制成组合物的重量计，通常含有0.01-20％重量，优选0.05-5.0％重量，特别优选0.075-0.75％重量，更特别优选0.10-0.50％重量的除虫菊酯和/或拟除虫菊酯。喷雾使用的情况下，浓度通常较低，即优选范围是0.02-0.1％重量，特别优选0.03-0.1％重量，更特别优选0.03-0.075％重量。
除虫菊酯和/或拟除虫菊酯与MGK 264的重量比为至少1∶20(此处，“至少”表示在与除虫菊酯/拟除虫菊酯的比率中MGK 264的比例还可以更高)，优选1∶30，特别优选1∶40。通常，可将比率调至不超过1∶100，优选1∶80，特别优选1∶60。
当然，本发明组合物还可以包括作为混合组分的其它活性化合物。
可提及的用于上述混剂的优选活性化合物是用于防治体外寄生的节肢动物的杀虫剂，如拟新烟碱类杀虫剂，spinosyns，N-苯基吡唑类，氨基甲酸酯类，磷酸酯和膦酸酯类，生长抑制剂以及这些活性化合物互相混合的混合物。还可以加入其它增效剂。考虑到本发明的使用目的，增效剂可以理解为表示本身并不具有所需的活性，但作为混合组分其提高了活性化合物的活性的那些化合物。
可提及的拟新烟碱类杀虫剂是下列的式(I)，(II)和(III)化合物
其中n代表1或2，m代表0，1或2，Subst.代表前面所列的取代基之一，优选卤素，特别优选氯，A代表选自氢，酰基，烷基和芳基的单官能团或代表与基团Z相连的双官能团；E代表拉电子基团；X代表基团-CH＝或＝N-，其中基团-CH＝可通过取代H原子而与基团Z相连；Z代表单官能团，选自烷基，-O-R，-S-R以及 或代表与基团A或基团X连接的双官能团。
优选式(I)，(II)和(III)化合物，其中出现的基团如下定义A特别优选代表氢以及任选取代的C1-C8-酰基，C1-C10-烷基，C6-C10-芳基。A还代表双官能基团。可提及任选取代的具有1-4，特别是1-2个碳原子的亚烷基，适合的取代基是上面进一步所列的取代基，其中亚烷基可被一个或两个相同或不同的选自N，O和S的杂原子所间断。
A和Z与它们连接的原子一起可形成饱和或不饱和的杂环。所述杂环可进一步含有1或2个相同或不同的杂原子和/或杂基团。优选的杂原子是氧，硫或氮，以及优选的杂基团是N-烷基，其中N-烷基的烷基优选含有1-4，特别是1或2个碳原子。可提及的烷基是甲基，乙基，正和异丙基以及正-，异-和叔丁基。所述杂环含有5-7，优选5或6个环原子。
可提及的杂环的实例是吡咯烷，哌啶，哌嗪，六亚甲基亚胺，六氢-1，3，5-三嗪和吗啉，任选地这些基团可被取代，优选被甲基取代。
E代表拉电子基团；可提及的特别是NO2，CN，卤代烷基羰基，以及尤其是具有1-4个碳原子和1-5个卤素原子，例如COCF3。
X代表-CH＝或-N＝。
Z代表任选取代的C1-C10-烷基，-OR，-SR，-NRR，其中取代基优选是在描述基团R中所定义的那些取代基。
Z除上面提及的环外，还可与其连接的原子和基团 一起取代X形成饱和或不饱和的杂环。所述杂环可进一步含有1或2个相同或不同的杂原子和/或杂基团。优选的杂原子是氧，硫或氮，以及优选的杂基团是N-烷基，其中烷基或N-烷基优选含有1-4，特别是1或2个碳原子。可提及的烷基是甲基，乙基，正和异丙基以及正-，异-和叔丁基。所述杂环含有5-7，优选5或6个环原子。
可提及的杂环的实例是吡咯烷，哌啶，哌嗪，六亚甲基亚胺，吗啉和N-甲基哌嗪。
R代表氢，还代表任选取代的酰基，烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基。
可提及的酰基是甲酰基，烷基羰基，芳基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，(烷基)(芳基)磷酰基，就这些基团而言它们还可被取代。
可提及的烷基是C1-10-烷基，特别是C1-4-烷基，尤其是甲基，乙基，异丙基，仲或叔丁基，就这些基团而言它们还可被取代。
可提及的芳基是苯基和萘基，特别是苯基。
可提及的芳烷基是苯甲基和苯乙基。
可提及的杂芳基是具有至多10个环原子和杂原子为N，O，S，特别是N的杂芳基。特别提及的是噻吩基，呋喃基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，苯并噻唑基。
可提及的杂芳基烷基是具有至多6个环原子以及杂原子为N，O，S，特别是N的杂芳基甲基，杂芳基乙基。
可提及的取代基是，作为实例并优选如下的取代基具有优选1-4，特别是1或2个碳原子的烷基，如甲基，乙基，正和异丙基以及正-，异-和叔丁基；具有优选1-4，特别是1或2个碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正和异丙氧基以及正-，异-和叔丁氧基；具有优选1-4，特别是1或2个碳原子的烷硫基，如甲硫基，乙硫基，正和异丙硫基以及正-，异-和叔丁硫基；具有优选1-4，特别是1或2个碳原子并优选1-5，特别是1-3个卤素原子的卤代烷基，卤素原子是相同或不同的并优选是氟，氯或溴，特别是氟，如三氟甲基；羟基；卤素，优选氟，氯，溴和碘，特别是氟，氯和溴；氰基；硝基；氨基；每个烷基具有优选1-4，特别是1或2个碳原子的单烷基和二烷基氨基，如甲基氨基，甲基乙基氨基，正和异丙基氨基以及甲基正丁基氨基；羧基；具有优选2-4，特别是2或3个碳原子的烷氧羰基，如甲氧甲酰基(Carbomethoxy)和乙氧甲酰基；磺基(-SO3H)；具有优选1-4，特别是1或2个碳原子的烷基磺酰基，如甲基磺酰基和乙基磺酰基；具有优选6或10个芳基碳原子的芳基磺酰基，如苯基磺酰基，以及杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，如氯吡啶基氨基和氯吡啶基甲基氨基。
更特别优选的式(I)，(II)和(III)化合物，其中N代表1，m代表0，Subst.代表氯，A代表氢或C1-3-烷基，Z代表C1-3-烷基，-NH2，-NH(C1-3-烷基)或-N(C1-3-烷基)2，或A和Z与它们连接的原子一起形成饱和的5-或6-元杂环，所述杂环含有1或2个相同或不同的选自O，S，-NH-，和-N(C1-3-烷基)的杂原子或杂基团，X代表-CH＝或＝N-，E代表-NO2或CN。
特别地，可提及下列化合物
吡虫啉 AKD 1022 噻虫啉
噻虫嗪 啶虫脒
烯啶虫胺 噻虫胺
特别优选下列化合物 还特别优选下列化合物
吡虫啉 噻虫啉 噻虫嗪 本申请中可提及的Spinosyns类化合物特别是如在Boeck等的EP-375316A1和Deamicis等的WO97/00265A1文献中所述的spinosynsA和D
此处，spinosyns还可以理解为包括天然spinosyns的合成和半合成衍生物或者由遗传修饰菌株获得的衍生物，例如，WO 02/77004和WO 02/77005中所述的糖多孢菌种(Spezies)的遗传修饰菌株获得的衍生物。
作为实例，可提及式(IV)和(V)化合物，其中R3是苷(Glykosid)(R3＝R1)，R4是H，OH或烷氧基；R5是H，甲基，R6和R7是H或结合成双键或环氧基，式(IV)中R8是反式-1-丁烯基，1，3-丁二烯基，丁基，3-羟基丁烯基，丙基，1-丙烯基，1，2-环氧基-1-丁基，3-氧代-1-丁烯基，CH3CH(OCH3)CH＝CH-，CH3CH＝CHCH(CH2CO2CH3)-，或CH3CH＝CHCH[CH2CON(CH3)]-；R9是H或苷(R9＝R2)。
可提及的苯基吡唑类化合物，例如下列化合物 氟虫腈 Vanilliprole， Ethiprole，
以及WO98/45274中公开的化合物，例如下列类型化合物 可提及的氨基甲酸酯类是取代的苯基氨基甲酸酯和萘基氨基甲酸酯类化合物，优选实例如下-2-氧代丁基苯基N-甲基氨基甲酸酯，-4-二甲基氨基-3-甲基苯基N-甲基氨基甲酸酯，-2-异丙氧基苯基N-甲基氨基甲酸酯，-1-萘基N-甲基氨基甲酸酯，-间甲苯基N-甲基氨基甲酸酯，-3，4-二甲苯基N-甲基氨基甲酸酯，-3，5-二甲苯基N-甲基氨基甲酸酯，2-[1，3-二氧戊环-2-基]苯基N-甲基氨基甲酸酯。
作为优选的可提及的磷酸酯类化合物是通用名为辛硫磷，杀螟硫磷，敌敌畏，敌百虫和马拉硫磷的磷酸酯化合物。
保幼激素化合物和保幼激素类似物是，例如，下列化合物 取代的二芳基醚类化合物是，例如，下列化合物
苯甲酰脲类化合物是，例如，下列化合物
三嗪类化合物是，例如，下列化合物
此处，特别提及的是灭蝇胺和环虫腈(dicylanil)。
灭蝇胺 环虫腈除了除虫菊酯/拟除虫菊酯外，任选地还可以混合使用的活性化合物的量可在0.05-25％的很宽的范围内变化，其中特别优选的量是0.1-15.0％以及更特别优选0.5-10.0％。此处，百分数可以理解为表示重量百分数，以成品制剂的重量计。
特别优选拟除虫菊酯和除虫菊酯，特别是α-氰基拟除虫菊酯，优选氟氯苯菊酯，氟氯氰菊酯和β-氟氯氰菊酯，与拟新烟碱类杀虫剂，特别是的吡虫啉，噻虫嗪，噻虫胺，烯啶虫胺，啶虫脒和噻虫啉组成的混剂，以及与spinosyns类杀虫剂，特别是spinosad组成的混剂。
当然，还可以向本发明制剂中加入其它增效剂如胡椒基丁醚，亚磷酸三丁酯和芝麻油。这些增效剂公开在，例如EP-A 413 610中。
可提及的稳定剂和抗氧化剂是亚硫酸盐或偏亚硫酸氢盐，如偏亚硫酸氢钾；有机酸，如柠檬酸，抗坏血酸；酚，丁基羟基甲苯，丁基羟基苯甲醚，生育酚。优选有机酸柠檬酸和苹果酸。更特别优选的稳定剂是柠檬酸和丁基羟基甲苯。它们的比例可在很宽的范围内变化即0.05-2.5％重量，特别优选的量的范围是0.075-0.15％重量。喷雾方式使用制剂时，常用浓度的低限是较低的，通常约为0.01％重量；优选喷雾制剂时，浓度为0.03-0.1％重量。
为制备本发明制剂，可以使用芳族醇，如苄醇，环状碳酸酯，如碳酸异丙烯酯(Propylencarbonat)和碳酸亚乙酯，吡咯烷酮，如吡咯烷-2-酮，N-甲基吡咯烷酮，N-辛基吡咯烷酮，N-丁基吡咯烷酮，低沸点醇，如异丙醇，乙醇，高沸点醇，如N-辛醇，羊毛脂醇和正丁醇，环状和无环的酮，如丙酮，甲基乙基酮和环己酮，二元醇，如乙二醇和丙二醇，脂族环状或无环的醚，如四氢糠醇，二乙二醇单乙醚，二丙二醇单丙醚和glycofurol，脂族或芳族脂肪酸酯，如肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯和苯甲酸苄酯，基于油酸、棕榈酸、亚油酸、硬脂酸、正辛酸和癸酸(caprinic acid)的甘油三酯，内酯，如丁内酯，以及它们的混合物。特别优选使用碳酸酯，醇和吡咯烷酮。
当然，本发明组合物中溶剂的比例是根据其它组分的类型和用量而确定，因此，可在相当宽的范围内变化。通常，溶剂的含量至少10％重量，优选至少50％重量，特别优选至少60％重量。
另外，本发明制剂可含有高分子和/或低聚的中性、阳离子或阴离子的表面活性助剂，如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚氧乙烯-或聚氧丙烯山梨糖醇酸酯，聚氧乙烯硬脂酸酯或苯氧基苯酚和/或甲氧基硅烷与环氧乙烷和环氧丙烷的反应产物，羧酸和磺酸的碱金属和碱土金属盐，季铵盐，如苄基氯化铵-任选地还可以相互组合-使用量为0.1-5％重量，优选0.2-2.0％重量，以改进流动性，粘性和头发和毛皮的亲和性。
气味遮蔽剂是，例如，有机脂肪酸酯的混合物。本发明制剂中，优选含有0.1-2％重量。
如果本发明组合物采用气溶胶喷雾的方式，将预制溶液与推进剂一起装入常规喷雾罐等装置中。常用的推进剂或推进剂气体是，例如，气态烃类，如丙烷，丁烷(优选丙烷/丁烷混合物，特别是80∶20的比例)，碳氟化合物，含氯氟烃，N2O，CO2，氮气。
令人惊奇的，本发明液体制剂具有非常好的储存稳定性即在所有的气候区域能够储存几年时间，而且具有很好的皮肤耐受性以及使用者适应性和环境相容性。令人惊奇的，这些制剂还非常适于装入储藏-临界的单剂量塑料管并以此出售，通常，所述的塑料管是由聚丙烯制成，其壁厚为300-500μm以及填充体积为1.0-4.0ml。
因此，这些装入本发明组合物的单剂量塑料管也构成本发明主题的一部分。
相应的，当使用拟除虫菊酯/除虫菊酯作为活性化合物时，本发明液体制剂具有意想不到的增效，即提高活性的效果。
本发明组合物是环境相容的，以及由于其具有非常低的毒性，因此，使用者适应性好。
由于具有令人满意的温血动物毒性，因此，本发明组合物适于防治动物，特别是温血动物以及特别优选哺乳动物身体上的寄生性昆虫，特别是跳蚤和蜱。这些动物可以是家畜和益兽以及动物园动物，实验室动物，试验动物和宠物。本发明组合物对所有或单个发育阶段的害虫都具有活性，以及对抗性和普通敏感的害虫种类都具有活性。
害虫包括虱目，例如，血虱属，颚虱属，管虱属，虱属，Pthirus spp.；食毛目，例如，毛羽虱属，Menopon spp.，Eomenacanthusspp.，Menacanthus spp.，嚼虱属，猫羽虱属，畜虱属，羽虱属；双翅目，短角亚目，例如，斑虻属，虻属，家蝇属，齿股蝇属，腐蝇属，血喙蝇属，角蝇属，螫蝇属，厕蝇属，舌蝇属，绿蝇属，丽蝇属，麈蝇属，Cordylobia spp.，锥蝇属，金蝇属，麻蝇属，Wohlfartiaspp.，胃蝇属，Oesteromyia spp.，Oedemagena spp.，皮蝇属，狂蝇属，鼻狂蝇属，蜱蝇属，虱蝇属；双翅目，长角亚目，例如，库蚊属，伊蚊属，按蚊属，库蠓属，白蛉属，蚋属；蚤目，例如，栉首蚤属，角头蚤属，角叶蚤属，蚤属；
后气门亚目，例如，璃眼蜱属，扇头蜱属，牛蜱属，花蜱属，Haemophysalis spp.，革蜱属，硬蜱属，锐缘蜱属，纯缘蜱属，残喙蜱属；中气门亚目，例如，皮刺螨属，禽刺螨属，肺刺螨属；前气门亚目，例如，姬螫螨属，疮螨属，肉螨属，蠕形螨属，新恙螨属；无气门亚目，例如，粉螨属，癣螨属，瘙螨属，痒螨属，耳螨属，疥螨属，痂螨属，疙螨属，Neoknemidocoptes spp.，胞螨属，皮膜螨属。
特别优选杀蚤目害虫活性，特别是杀跳蚤和蜱。
有价值的饲养动物包括哺乳动物，例如，牛，马，绵羊，猪，山羊，骆驼，水牛，驴，兔，鹿，驯鹿，产皮毛动物，例如，貂，栗鼠，浣熊，鸟，例如，鸡，鹅，火鸡，鸭。
实验室动物和试验动物包括小鼠，大鼠，豚鼠，仓鼠，狗和猫。
宠物包括狗和猫。
特别优选施用于猫和狗。
既可以用于预防目的，也可以用于治疗目的。
通常，本发明新的液体制剂适于通过点(滴)，倾倒和泵喷雾以及气溶胶喷雾方式施用。优选的施用方式是倾倒和泵喷雾使用。而点(滴)施用是更特别优选的。
为制备本发明液体制剂，将适当量的所需组分互相混合，使用，例如常规的搅拌罐或其它适合的装置进行混合。
考虑到各种成分，如果需要，操作还可在保护气氛中进行或者通过排除氧的其它方法进行。
下述实施例用于解释本发明实施例实施例1a均一的点(滴)制剂(100ml)包括1.00g 氟氨苯菊酯10.00g 吡虫啉40.00g MGK 26448.00g N-甲基吡咯烷酮/THFA(四氢糠醇)(70∶30)
0.10g 柠檬酸0.10g BHT(丁基羟基甲苯)实施例1b均一的点(滴)制剂(100ml)包括0.50g 氟氯苯菊酯10.00g 吡虫啉40.00g MGK 26448.50g N-甲基吡咯烷酮/THFA(四氢糠醇)(70∶30)0.10g 柠檬酸0.10g BHT(丁基羟基甲苯)实施例2a均一的点(滴)制剂(100ml)包括0.50g 氟氯苯菊酯10.00g 吡虫啉10.00g MGK 26459.40g N-甲基吡咯烷酮/THFA(四氢糠醇)(70∶30)25.00g Miglyol 8120.10g 柠檬酸0.10g BHT(丁基羟基甲苯)实施例2b均一的点(滴)制剂(100ml)包括0.35g 氟氯苯菊酯10.00g 吡虫啉10.00g MGK 26459.55g N-甲基吡咯烷酮/THFA(四氢糠醇)(70∶30)25.00g Miglyol 8120.10g 柠檬酸0.10g BHT(丁基羟基甲苯)实施例2c
均一的点(滴)制剂(100ml)包括0.20g 氟氯苯菊酯10.00g 吡虫啉10.00g MGK 26459.70g N-甲基吡咯烷酮/THFA(四氢糠醇)(70∶30)25.00g Miglyol 8120.10g 柠檬酸0.10g BHT(丁基羟基甲苯)实施例3均一的点(滴)制剂(100ml)包括0.50g 氟氯苯菊酯10.00g 吡虫啉20.00g MGK 26450.00g N-甲基吡咯烷酮/碳酸异丙烯酯(70∶30)13.75g Miglyol 8120.1g柠檬酸0.1gBHT(丁基羟基甲苯)实施例4均一的点(滴)制剂(100ml)包括0.50g 氟氯苯菊酯10.00g 吡虫啉10.00g MGK 26472.85g 苄醇14.48g 碳酸异丙烯酯0.1g柠檬酸0.1gBHT(丁基羟基甲苯)实施例5均一的点(滴)制剂(100ml)包括0.35g 氟氯苯菊酯10.00g 吡虫啉
10.00g MGK 26472.70g 苄醇14.33g 碳酸异丙烯酯0.1g 柠檬酸0.1g BHT(丁基羟基甲苯)实施例6均一的点(滴)制剂(100ml)包括0.35g氟氯苯菊酯10.00g 吡虫啉15.00g MGK 26465.46g 苄醇12.94g 碳酸异丙烯酯0.1g 柠檬酸0.1g BHT(丁基羟基甲苯)5.00g水实施例7均一的点(滴)制剂(100ml)包括0.35g氟氯苯菊酯10.00g 吡虫啉15.00g MGK 26444.98g N-甲基吡咯烷酮32.08g THFA0.1g 柠檬酸0.1g BHT(丁基羟基甲苯)除了特别优选的点(滴)施药方式外，所述活性化合物混剂的优选配给方式还可以采用喷雾泵喷雾或气溶胶喷雾方式。为此目的，需要制备下列制备实施例中所述的其它制剂。
实施例8泵喷雾制剂(250ml)包括2.50g吡虫啉
0.125g 氟氯苯菊酯5.00gMGK 2640.125g BHT0.125g 柠檬酸20.80g 苄醇4.125g 碳酸异丙烯酯25.00g 水154.63g 异丙醇为在活性试验中给狗和猫施用该制剂，使用D(v0.5)约为65μm的常规泵喷雾嘴。
实施例9泵喷雾制剂(250ml)包括2.50g吡虫啉0.125g 氟氯苯菊酯5.00gMGK 2640.125g BHT0.125g 柠檬酸20.80g 苄醇4.125g 碳酸异丙烯酯25.00g 水154.63g 异丙醇为在活性试验中给狗和猫施用该制剂，使用D(v0.5)约为65μm的常规泵喷雾嘴。
实施例10a泵喷雾制剂(250ml)包括2.50g噻虫嗪0.125g 氟氯苯菊酯5.00gMGK 2640.125g BHT0.125g 柠檬酸
20.80g 苄醇4.125g 碳酸异丙烯酯25.00g 水154.63g 异丙醇为在活性试验中给狗和猫施用该制剂，使用D(v0.5)约为65μm的常规泵喷雾嘴。
实施例10b泵喷雾制剂(250ml)包括2.50g噻虫啉0.125g 氟氯苯菊酯5.00gMGK 2640.125g BHT0.125g 柠檬酸20.80g 苄醇4.125g 碳酸异丙烯酯25.00g 水154.63g 异丙醇为在活性试验中给狗和猫施用该制剂，使用D(v0.5)约为65μm的常规泵喷雾嘴。
实施例11用于制备常规气溶胶喷雾的250ml预溶液，包括2.00g噻虫嗪0.15g氟氯苯菊酯5.00gMGK 2640.125g BHT0.025g 柠檬酸36.475g 苄醇7.225g 碳酸异丙烯酯25.00g 水141.25g 异丙醇将实施例11制备的140g预溶液和60g丙烷/丁烷推进剂混合物(丙烷∶丁烷＝80∶20)装入常规的马口铁气溶胶罐(配有Kosmos公司的常规气溶胶喷嘴)，然后用于狗和猫的活性试验。
实施例12用于制备常规气溶胶喷雾的250ml预溶液，包括2.00g吡虫啉0.15g氟氯苯菊酯5.00gMGK 2640.125g BHT0.025g 柠檬酸36.475g 苄醇7.225g 碳酸异丙烯酯25.00g 水141.25g 异丙醇将实施例12制备的140g预溶液和60g丙烷/丁烷推进剂混合物(丙烷∶丁烷＝80∶20)装入常规的马口铁气溶胶罐(配有Kosmos公司的常规气溶胶喷嘴)，然后用于狗和猫的活性试验。
实施例13用于制备常规气溶胶喷雾的250ml预溶液，包括2.00g噻虫啉0.15g氟氯苯菊酯5.00gMGK 2640.125g BHT0.025g 柠檬酸36.475g 苄醇7.225g 碳酸异丙烯酯25.00g 水141.25g 异丙醇将实施例13制备的140g预溶液和60g丙烷/丁烷推进剂混合物(丙烷∶丁烷＝80∶20)装入常规的马口铁气溶胶罐(配有Kosmos公司的常规气溶胶喷嘴)，然后用于狗和猫的活性试验。
将在实施例11-13中使用的Kosmos公司的气溶胶喷嘴用于装备含有杀虫剂的市售气溶胶喷雾剂产品(例如Bolfo FlohschutzSpray，Bolfo Plus Spray，得自Bayer HealthCare AG D-51368Leverkusen)。
另外，实施例1，2，5和9的实验室杀蜱活性试验表明本发明上述制剂具有很高的杀蜱活性，特别突出的是靶标动物和使用者的适应性好且适于防治小动物体外的跳蚤和蜱。
A.对狗身上的跳蚤的杀虫活性猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)第-4和-1天，每条狗身上寄生约100头饥饿的猫栉头蚤成虫。将跳蚤放在动物的颈部。
第0天，通过观察，如果发现由于跳蚤而唤醒动物的情况则确认跳蚤在狗身上的寄生成功。记录存活跳蚤的数量。
统计跳蚤数量后，对动物进行处理。对照组的狗未进行处理。将测试药物对动物经皮给药，即以0.1ml/kg体重的施药量滴于动物身上或者以1-1.5ml/kg体重的施药量喷雾方式使用。仅仅第0天进行一次施药。仅仅临床表现健康的动物用于试验。
第1天和第2天，检查所有的狗身上的存活跳蚤。记录结果作为原始数据。
第7，14，21和28天，在每条狗身上再次寄生约100头饥饿的猫栉头蚤成虫。各自再寄生后1天，检查所有狗身上的活跳蚤数量。记录结果作为原始数据。
如果观察到第1天和各自再寄生后第2天的活性＞95％，以及该活性持续至少3-4周时，则认为这种制剂具有很高的活性。
采用修正的Abbott公式计算杀跳蚤活性 KG对照组BG处理组制剂实施例1-5的药物，以0.1ml/kg剂量点(滴)方式施药后，发现具有很高的杀猫栉头蚤活性。
制剂实施例8-10的药物，以1-1.5ml/kg剂量喷雾方式施药后，发现具有很高的杀猫栉头蚤活性。
B.狗体外的杀蜱(血红扇头蜱，Haemaphysalis leachi)活性试验各自在第-4天和第-1天，给狗服用2％Rompun(Bayer AG，活性化合物甲苯噻嗪盐酸盐)(0.1ml/kg体重)使之镇静。一旦所有的狗安定下来(约10-15分钟后)，将它们转移至运输箱中，然后在动物颈部放置50头(25♀.25 )血红扇头蜱或Haemaphysalis leachi/每条狗。约1.5小时后，将动物从运输箱再次转移至笼子中。
第0天，通过观察，如果发现由于蜱而唤醒动物的情况则确认蜱在狗身上的寄生成功。进一步的试验是在头和耳的区域，包括耳褶部位，颈部，下腹部，下胸部，腰窝以及脚趾和齿肢之间进行。记录吸食动物体液的活蜱数量。除掉死蜱。
统计蜱的数量后，对动物进行处理。对照组的狗未进行处理。将测试药物对动物经皮给药，即以0.1ml/kg体重的施药量滴于动物身体上或者以1-1.5ml/kg体重的施药量喷雾方式使用。仅仅第0天进行一次施药。仅仅临床表现健康的动物用于试验。
第1天和第2天，检查所有狗身上的存活和死亡的吸食蜱的数量。记录结果作为原始数据。第2天，将所有存活和死亡的蜱从狗身上除掉。
第7，14，21和28天，所有的狗接受再次侵染，即各自寄生50头(25♀.25 )的血红扇头蜱或Haemaphysalis leachi/每条狗。各自再寄生后2天，检查所有狗身上的存活和死亡的吸食蜱的数量。记录结果作为原始数据。再次寄生后第2天，将所有存活和死亡的蜱从狗身上除掉。
如果观察到第2天和各自再寄生后第2天的活性＞90％，以及该活性持续至少3周时，则认为这种制剂具有很高的活性。
采用修正的Abbott公式计算杀蜱活性
KG对照组BG处理组制剂实施例1-5的药物，以0.1ml/kg剂量点(滴)方式施药后，发现具有很高的杀血红扇头蜱活性。
制剂实施例8-10的药物，以1-1.5ml/kg剂量喷雾方式施药后，发现具有很高的杀血红扇头蜱和Haemaphysalis leachi活性。
C.对猫身上的跳蚤(猫栉头蚤)的杀虫活性第-1天，每只猫身上寄生约100头饥饿的猫栉头蚤成虫。将跳蚤放在动物的颈部。
第0天，通过观察，如果发现由于跳蚤而唤醒动物的情况则确认跳蚤在猫身上的寄生成功。记录存活跳蚤的数量。
统计跳蚤数量后，对动物进行处理。对照组的猫未进行处理。将实施例1-4的测试药物对动物经皮给药，即以0.1ml/kg体重的施药量滴于动物身上。仅仅第0天进行一次施药。仅仅临床表现健康的动物用于试验。
第2天，检查所有的猫身上的存活跳蚤。记录结果作为原始数据。
第6，13，20和27天，在每只猫身上再次寄生约100头饥饿的猫栉头蚤成虫。各自再寄生后2天，检查所有猫身上的活跳蚤数量。记录结果作为原始数据。
如果观察到第2天和各自再寄生后第2天的活性＞95％，以及该活性持续至少3-4周时，则认为这种制剂具有很高的活性。
采用修正的Abbott公式计算杀跳蚤活性 KG对照组BG处理组制剂实施例1-5的药物，以0.1ml/kg剂量点(滴)方式施药后，发现具有很高的杀猫栉头蚤活性。
D.猫体外的杀蜱(Haemaphysalis leachi)活性试验各自在第-2天，给猫服用温和的镇静剂(乙酰丙嗪马来酸盐)使之镇静。一旦所有的猫安静下来(约10-15分钟后)，将30头Haemaphysalisleachi(15♀，15 )置于每只猫的颈部。
第-1天，通过观察，如果发现由于蜱而唤醒动物的情况则确认蜱在猫身上的寄生成功。进一步的试验是在头和耳的区域，颈部，下腹部，下胸部，腰窝以及齿肢部进行。记录吸食动物体液的活蜱数量。除掉死蜱。
统计蜱的数量后，将动物分组。第0天进行处理。对照组的猫未进行处理。将测试药物对动物经皮给药，即以0.1ml/kg体重的施药量滴于动物身体上。仅仅第0天进行一次施药。仅仅临床表现健康的动物用于试验。
第2天，检查所有猫身上的存活和死亡的吸食蜱的数量。记录结果作为原始数据。将所有存活和死亡的蜱从猫身上除掉。
第6，13，20和27天，所有的猫接受再次侵染，即各自寄生30头(15♀.15 )的Haemaphysalis leachi/每只猫。各自再寄生后2天，检查所有猫身上的存活和死亡的吸食蜱的数量。记录结果作为原始数据。再次寄生后第2天，将所有存活和死亡的蜱从猫身上除掉。
如果观察到第2天和各自再寄生后第2天的活性＞90％，以及该活性持续至少3周时，则认为这种制剂具有很高的活性。
采用修正的Abbott公式计算杀蜱活性 KG对照组BG处理组制剂实施例1-4的药物，以0.1ml/kg剂量点(滴)方式施药后，发现具有很高的杀Haemaphysalis leachi活性。
E.在4-5周时间内的杀跳蚤和蜱活性试验测试本发明组合物在4-5周时间内的杀跳蚤和蜱活性。试验类似于A-D项试验中所述的方法进行。
表1实施例1a和1b的组合物在狗身上的杀跳蚤和蜱活性试验
Appl.Vol.＝以ml/kg体重计的施药体积CF％＝通过测定与未处理对照组相比的几何平均值计算的杀猫栉头蚤活性，以％表示RS％＝通过测定与未处理对照组相比的几何平均值计算的杀血红扇头蜱活性，以％表示d＝天表2实施例2a，2b和2c的组合物在狗身上的杀跳蚤和蜱活性试验
Appl.Vol.＝以ml/kg体重计的施药体积CF％＝通过测定与未处理对照组相比的几何平均值计算的杀猫栉头蚤活性，以％表示RS％＝通过测定与未处理对照组相比的几何平均值计算的杀血红扇头蜱活性，以％表示d＝天表3 实施例2b和5的组合物在猫身上的杀跳蚤和蜱活性试验
Appl.Vol.＝以ml/kg体重计的施药体积CF％＝通过测定与未处理对照组相比的几何平均值计算的杀猫栉头蚤活性，以％表示HL％＝通过测定与未处理对照组相比的几何平均值计算的杀Haemaphysalis leachi活性，以％表示d＝天表4实施例9的组合物在狗身上的杀跳蚤和蜱活性试验
Appl.Vol.＝以ml/kg体重计的施药体积CF％＝通过测定与未处理对照组相比的几何平均值计算的杀猫栉头蚤活性，以％表示HL％＝通过测定与未处理对照组相比的几何平均值计算的杀Haemaphysalis leachi活性，以％表示RS％＝通过测定与未处理对照组相比的几何平均值计算的杀血红扇头蜱活性，以％表示d＝天
权利要求
1.组合物，其包含a)至少一种选自拟除虫菊酯类和/或除虫菊酯类化合物的活性化合物，b)MGK 264组分a∶b的重量比是至少1∶20，以及c)任选地，其它活性化合物和d)任选地，其它助剂和载体。
2.根据权利要求1的组合物，其包含α-氰基拟除虫菊酯。
3.根据权利要求1的组合物，其包含选自氟氯苯菊酯，氟氯氰菊酯和β-氟氯氰菊酯的α-氰基拟除虫菊酯。
4.根据权利要求1的组合物，其包含拟新烟碱类杀虫剂作为其它活性化合物。
5.根据权利要求1的组合物，其包含吡虫啉。
6.除虫菊酯和/或拟除虫菊酯与MGK264结合在制备用于防治寄生虫的权利要求1组合物方面的用途。
全文摘要
本发明涉及一种新的、皮肤适宜的、可经皮给药的液体制剂，该制剂中含有除虫菊酯或拟除虫菊酯，MGK 264，两者的比例为至少1∶20，以及含有其它杀虫剂，它们优选用于防治寄生于动物的节肢动物的拟新烟碱类杀虫剂。
文档编号A01N51/00GK1784144SQ200480012516
公开日2006年6月7日 申请日期2004年4月24日 优先权日2003年5月8日
发明者K·西林延, A·图尔伯格 申请人:拜耳医药保健股份公司