专利名称：苯并咪唑衍生物和含有其的糖原合酶激酶-3β抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于抑制糖原合酶激酶_3(GSK3)活性的化合物、其制备方法以及含有所述化合物作为活性成分的药物组合物。
背景技术：
糖原合酶激酶-3 (GSK3)为一种脯氨酸定向的丝氨酸_苏氨酸激酶，其最初被鉴定为通过磷酸化使糖原合酶失活的蛋白质。已经识别了两种同工型(isoform)，α (GSK3 α ) 和β (GSK3i3)，其显示了彼此高程度的氨基酸同源性。先前研究已经报道了 GSK3i3在能量代谢、神经细胞发育和体图式形成(body pattern formation)中涉及(Plyte SE，et al.， Biochim. Biophys. Acta, 1114 :147_162，1992)。神经变性自然病变(naturopathy)包括阿尔茨海默病，其特征在于微管相关蛋白 τ蛋白在脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点的异常高度磷酸化(Lee VM, et al., Annu. Rev. Neurosci .24:1121-1159，2001)。GSK3 β已经被鉴定为在疾病相关位点的主要候选物介导的异常 τ 磷酸化(Hanger DP, et al.，Neurosci. Lett. 147 :58_62，1992.， Ishiguro K,et al.，J. Biol.Chem. 267 10897-10901，1992.，Mandelkow EM, et al.，FEBS Lett. 314 315-321,1992. and Paudel HK,et al.，J. Biol. Chem. 268 :23512_23518，1993)。 因此，GSK3i3为在神经变性τ病变(tauopathy)包括阿尔茨海默病的治疗性介入的有前景的靶标。碳酸锂、枸椽酸锂和氯化锂一般用于治疗各种病症，如躁狂症、抑郁和偏头痛，且也用作“增加”剂以增加用于单相抑郁的其它标准药物的益处。锂为GSK3i3抑制剂，且因此GSK3 β抑制剂为治疗各种所述病症的有前景的靶标。已经报道了在肥胖的糖尿病小鼠中的GSK3活性约为对照的两倍 (Eldar-Finkelman H, et al.，Diabetes，48 1662-1666，1999)，且 GSK3 在 2 型糖尿病患者中的活性和表达相对地显著高于在正常人中的活性和表达(Nikoulina SE, et al., Diabetes, 49 =263-271,2000)。因此，GSK3抑制剂用于通过减弱葡萄糖合酶的活性来治疗 2型糖尿病。总的来说，GSK3 β抑制剂可用于广谱的疾病，诸如阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、偏头痛和2型糖尿病，且强烈需要开发所述抑制剂以治疗和/或预防GSK3i3相关的疾病。本发明人已经发现苯并咪唑衍生物可选择性抑制GSK3 β的活性且因此有效用于治疗和/或预防GSK3i3相关的疾病。
发明内容
因此，本发明的目标为提供具有对GSK3 β的高抑制活性的GSK3 β抑制剂。本发明的另一个目标为提供制备所述抑制剂的方法。本发明的另一个目标为提供包含所述化合物、其药用盐、水合物、溶剂化物和异构体的药物组合物。根据本发明的一个方面，本发明提供了式(I)的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物或异构体
权利要求
1.式(I)表示的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体
2.权利要求1的化合物，其通过式(I-II)表示
3.权利要求2的化合物，其中M为苯基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、1，3-噻唑-2-基、2-吡唑啉-4-基或异噁唑-4-基，所述基团各自任选被1-2个各自独立选自基团B的取代基取代；其中基团B选自氟、羟基、氧代、氨基、甲基、甲氧基和氨磺酰基。
4.权利要求1的化合物，其通过式(I-II)表示
5.权利要求4的化合物，其中M为乙基、异丙基、甲基羰基、吡啶-2-基、苯基羰基、苯基磺酰基或吡啶-4-基磺酰基，所述基团各自任选被1-2个各自独立选自基团C的取代基取代；其中基团C选自氯、羟基、甲基、甲基羰基氨基、甲基磺酰基氨基和对甲苯磺酰基氨基。
6.权利要求1的化合物，其通过式(I-II)表示 Ll 为-CONH-；L2为-CH (C00R1)-，其中Rl为氢或C1-C4烷基；且M为C1-C4烷基、C6-C10芳基C1-C4烷基或被具有1_2个选自N、0和S的杂原子的 5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基取代的C1-C4烷基，所述C1-C4烷基、C6-C10芳基C1-C4 烷基或被具有1-2个选自N、0和S的杂原子的5-10元不饱和杂环基或芳族杂环基取代的 C1-C4烷基各自任选被1或2个各自独立选自基团A的取代基取代。
7.权利要求6的化合物，其中M为甲基、苯基甲基、吲哚-3-基甲基或咪唑-4-基甲基， 所述基团各自任选被1-2个羟基取代。
8.权利要求1的化合物，其通过式(I-II)表示
9.权利要求8的化合物，其中M为苯基或吡啶-2-基，所述基团各自任选被1或2个各自独立选自基团D的取代基取代；其中基团D选自酰胺基团、硝基、三氟甲基和对甲苯磺酰基氨基。
10.权利要求1的化合物，其通过式(I-II)表示
11.权利要求10的化合物，其中M为羟基、苯基甲基、叔丁基或咪唑-5-基甲基。
12.权利要求1的化合物，其通过式(I-II)表示
13.权利要求1的化合物，其通过式(I-II)表示
14.权利要求13的化合物，其中M为任选具有1或2个羟基或咪唑-5-基的苯基。
15.权利要求1的化合物，其通过式(I-III)表示 M-L2-(CH2)a-
16.权利要求1的化合物，其通过式(I-IV)表示
17.权利要求1的化合物，其通过式(I-V)或(I-VI)表示
18.权利要求1的化合物， 其中L1和L2均为单键；M为羧基或酰胺基团；且 a为0。
19.权利要求1-16和18中任一项的化合物， 其中Y为噻吩-2-基。
20.权利要求1-16和18中任一项的化合物， 其中Y为呋喃-2-基。
21.权利要求1-16和18中任一项的化合物，其中Y为苯基。
22.权利要求1-16和18中任一项的化合物，其中Y为环丙基。
23.权利要求1-16和18中任一项的化合物， 其中Y为环戊基。
24.权利要求1-16和18中任一项的化合物， 其中Y为氢。
25.权利要求1、17和18中任一项的化合物， 其中Z为噻吩-2-基羰基氨基。
26.权利要求1的化合物，其选自7-羟基-N-[2-(苯基磺酰氨基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，N-[2-(4-氯苯基磺酰氨基)乙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，N-[2- (5-氨基甲酰基吡啶-2-基氧基)乙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并 [d]咪唑-4-甲酰胺，N-(2，4- 二氟苄基)-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N- (4-氨磺酰基苄基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N-(3-甲氧基苯乙基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， N- [2- (5-乙酰氨基吡啶-2-基氨基)乙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d] 咪唑-4-甲酰胺，Ν-[3-(1Η-咪唑-1-基)丙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，7-羟基-N- (4-氨磺酰基苯乙基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N-{2-[5-(甲基磺酰氨基)吡啶-2-基氨基]乙基}-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，7-羟基-N-[2-(1-甲基-IH-咪唑-5-基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，7-羟基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，3-羟基-2-[7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺基]丙酸甲酯， N-[2-( 二甲基氨基)乙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，(S) -2- [7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并M咪唑-4-甲酰胺基]_3_ (1H-吲哚-3-基)丙酸，7-羟基-2-(噻吩-2-基)-N-[2-(噻吩-2-基)乙基]-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，N-(2-乙酰氨基乙基)-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， N-3- (1H-咪唑-2-基)丙基)-]7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，2-[7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺基]-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯，Ν-[2-(1Η-咪唑-2-基)乙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，2_(呋喃-2-基)-7_羟基-N-苯乙基-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 2_(呋喃-2-基)-7_羟基-N-苯基-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 2_ (呋喃-2-基)-7-羟基-N-[2-(1-甲基-IH-吡咯-2-基)乙基]-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，2-(呋喃-2-基)-7-羟基-N-(噻唑-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N- [3- (5-氧代-4，5- 二氢-IH-吡唑-4-基)丙基]_2_ (呋喃-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，N-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7-羟基-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，1-(2-环丙基-7-羟基-IH-苯并[d]咪唑-4-基)-3-(4-羟基苯基)脲，N-(2-环丙基-7-羟基-IH-苯并[d]咪唑-4-基)-2-(4_羟基苯基)乙酰胺，2-环戊基-4-羟基-N-(4-羟基苯乙基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺， N-(4-氨基苯乙基)-2-环戊基-4-羟基-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺， 4-羟基-N-(4-羟基苯乙基)-2-苯基-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺， N-(4-氨基苯乙基)-4-羟基-2-苯基-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺， 4-羟基-N-苯乙基-2-苯基-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，7-羟基-N-(3-甲氧基苯乙基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， N-(4-氟苯乙基)-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N- [2-(吡啶-4-磺酰氨基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，7-羟基-N-[2-(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，7-羟基-N-(噻唑-2-基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-2-(噻吩-2-基)-N-[2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)乙基]-IH-苯并 [d]咪唑-4-甲酰胺，7-羟基-N-[2-(吡啶-2-基氨基)乙基]-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，7-羟基-N-(4-羟基苯乙基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 7-羟基-N-{2-[4-(4-甲基苯基磺酰氨基)苯氧基]乙基}-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，(S) -2- [7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺基]-3- (1H-咪唑-5-基)丙酸，(S) -2- [7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并M咪唑-4-甲酰胺基]_3_ (1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯，(S) -2- [7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺基]-3- (1H-咪唑-5-基)丙酸甲酯，7-羟基-N-[3-(2-羟基乙基氨基)丙基]-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，N-[3-(异丙基氨基)丙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，(S) -7-羟基-N- (1-羟基-3-苯基丙-2-基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-羧酸，(S)-7-羟基-N-(1-羟基-3，3-二甲基丁 -2-基)-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，(R) -7-羟基-N- [1-羟基-3- (1H-咪唑-4-基)丙-2-基]_2_ (噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，N- (3,4- 二羟基苄基)-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 2-(呋喃-2-基)-7_羟基-N-{2-[5-(4-甲基苯基磺酰氨基)吡啶_2_基氨基]乙基}-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，N-(3，4-二羟基苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-7-羟基-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺， 2-环丙基-N-(4-羟基苯基)-4-羟基-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺， 2-环丙基-4-羟基-N-(4-氨磺酰基苯乙基)-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺， 2-环丙基-N-(4-氟苯乙基)-4-羟基-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺， 2-环丙基-N-(2，3- 二羟基丙基)-4-羟基-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺， 2-环丙基-N-(2-( 二甲基氨基)乙基)-4-羟基-IH-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺， 7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(实施例65)， Ν-[2-(1Η-咪唑-5-基)乙基]-7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，Ν-{5-[2-(1Η-咪唑-5-基)乙基氨基甲酰基]-2-羟基苯基}噻吩-2-甲酰胺， Ν-[2-(1Η-咪唑-5-基)乙基]-7-氟-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，Ν-[2-(1Η-咪唑-5-基)乙基]-7-羟基-IH- B引哚-3-甲酰胺， (E)-3-(1H-咪唑-5-基)-N-(7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-基) 丙烯酰胺，N- (7-羟基-2-(噻吩-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-4-基)-3- (1H-咪唑-5-基)丙酰胺，和N-(5-羟基-2-(哌啶-3-基氨基甲酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺。
27.制备权利要求2-15中任一项的化合物的方法，其包括以下步骤 使羧基烷基取代的苯胺衍生物与腈在酸的存在下反应；将中间体脒环化得到苯并咪唑衍生物； 将苯并咪唑衍生物的羧基烷基皂化；和通过以下方法形成酰胺通过将得到的羧酸与胺衍生物偶联，其在偶联后可进一步被修饰和延长；或通过将羧酸转化为胺，然后所述胺与羧酸衍生物偶联，其在偶联后可进一步被修饰和延长，得到权利要求2-15中任一项的酰胺化合物。
28.制备权利要求16的化合物的方法，其包括以下步骤 将吲哚衍生物用三氟乙酸酐处理得到三氟甲基酮； 水解为羧酸；和将所述羧酸与胺衍生物偶联，得到权利要求16的化合物。
29.制备权利要求17的化合物的方法，其包括以下步骤 将羧基烷基取代的苯胺衍生物与羧酸衍生物偶联； 将得到的酰胺的羧基甲基水解得到羧酸；和将所述羧酸与胺衍生物偶联，得到权利要求17的化合物。
30.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物和药用载体。
31.权利要求30的药物组合物，其用于预防或治疗选自阿尔茨海默病、躁狂症、抑郁、 偏头痛和2型糖尿病的疾病。
32.—种糖原合酶激酶_3β抑制剂，其包含至少一种权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明提供了苯并咪唑衍生物。本发明的化合物用作糖原合酶激酶-3β抑制剂。
文档编号A01N43/30GK102170785SQ200980138711
公开日2011年8月31日 申请日期2009年7月30日 优先权日2008年7月30日
发明者久田升二, 乔尔·R·沃克, 大泽龙司, 大谷光昭, 戴维·M·詹金斯, 李颖福, 松尾洋, 费扬·阿梅德 申请人:肿瘤疗法科学股份有限公司